Nature：应激颗粒为渗漏的细胞器提供急救

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题目：Stress granules plug and stabilize damaged endolysosomal membranes

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年11月15日

通讯作者单位：弗朗西斯·克里克研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06726-w

主要内容：

对于细胞来说，压力对应于可能影响生长和存活的扰动。在真核生物（包括植物、动物和真菌的生物体）中，与细胞应激开始相关的常见过程是由各种蛋白质和 RNA 分子组成的细胞质组装体的形成，称为应激颗粒。这些颗粒是在各种应力下出现的。尽管它们的作用仍然是一个有争议的话题，但它们似乎协调了细胞重组，以同时保护正常的“内务管理”计划，并促进应急响应途径。作者报告了应激颗粒在细胞器修复中的另一个以前未被重视的作用：它们可以充当分子塞来修补渗漏的溶酶体。

溶酶体是在动物细胞中发现的特化的膜结合亚区室。它们的功能类似于胃，消化进入细胞器的成分。保存在溶酶体酸性内部的消化酶分解和回收细胞成分，并分解被细胞内化的细菌和病毒。如果溶酶体膜因物理应激、化学损伤或入侵致病因子（病原体）而受损，这些酶的释放可能会降解细胞成分或引发细胞死亡。

细胞对溶酶体损伤的反应激活了几种膜修复机制并触发应激颗粒的形成。同时发现，即使在没有应激的情况下，必需的应激颗粒成分（蛋白质 G3BP1 和 G3BP2，统称为 G3BP）也与溶酶体膜结合，这些观察结果提出了一个问题，即应力颗粒是否直接导致损伤响应。

为了解决这个问题，Bussi等人。使用高分辨率活细胞成像来跟踪化学诱导的溶酶体损伤后应激颗粒的形成。作者发现，应激颗粒在损伤部位迅速而具体地形成（图1），在几秒钟内出现形成“塞子”，然后进一步渗透到溶酶体内部。此外，在缺乏 G3BP 的细胞中，与具有 G3BP 的细胞相比，无法形成应激颗粒导致急性损伤后恢复溶酶体完整性的能力下降，这表明应激颗粒的快速溶酶体稳定对于有效的膜修复至关重要。    

应力颗粒是生物分子缩合物的例子，生物分子缩合物是一种无膜细胞组装体。应力颗粒形成的早期阶段与称为相分离的过程一致，其中生物分子浓度或细胞环境的变化导致分子自发凝结，形成致密的、富含蛋白质的组装体。

G3BP冷凝可由环境的几种变化触发。在某些类型的细胞应激中，G3BP 缩合是由未结合的胞质信使 RNA 的突然增加驱动的。当pH值下降时，G3BP也会发生冷凝，这似乎是应力颗粒介导的膜塞形成的关键触发因素。Bussi 等人。表明溶酶体内部的酸化对于损伤诱导的应激颗粒形成是必要的，并且在体外模型中，合成囊泡膜上 pH 值的下降可能触发 G3BP1 与 RNA 的缩合。

应力颗粒冷凝的自发性和局限性使其成为快速稳定膜损伤的合适机制。然而，Bussi等人指出，应力颗粒的另一个特征 - 膜润湿 - 可能进一步有助于膜的稳定和修复。润湿性是指生物分子冷凝物在表面上扩散的能力。在体外最初形成塞子后，G3PB1 缩合物似乎沿着囊泡膜表面扩散。

为了研究膜和应力颗粒之间的相互作用可能产生的作用，作者使用了分子模拟，他们可以控制模拟的凝聚物形成“蛋白质”与膜之间的相互作用。如果没有这些相互作用，可能会形成冷凝水塞;然而，冷凝水和膜之间有吸引力的相互作用使这一过程更加有效，甚至似乎促进了膜的密封。膜润湿究竟是如何导致实际应力颗粒堵塞的尚不清楚，但这些理论结果进一步激发了对冷凝作为膜修复有效机制的贡献的探索。

生物分子栓的自发形成是应激颗粒所特有的特征吗？可能不是。Bussi 等人。结果表明，大豆中的凝聚物形成蛋白可以在体外有效地堵塞囊泡，以响应膜上pH值和盐浓度的变化。2010 年代初期的开创性工作确定了一整类缺乏稳定 3D 结构的蛋白质（内在无序蛋白质），并在丝状真菌中形成生物分子缩合物和栓子伤口。在这种情况下，应激颗粒与血凝块形成早期阶段发生的过程之间也存在有趣的相似之处——两者都涉及“粘性生物分子”（应激颗粒的蛋白质和RNA，以及血栓称为血小板的细胞片段）的协调凝聚，尽管大小不同。    

应激颗粒已被提出用于限制病毒感染，但它们在稳定溶酶体膜方面的新发现作用意味着它们与防御细菌感染有关。导致结核病的结核分枝杆菌会破坏宿主细胞中的溶酶体。这是细菌致病能力的核心。在细胞和小鼠模型中，Bussi及其同事表明，结核分枝杆菌感染导致溶酶体相关应激颗粒的形成，这些颗粒在突变结核分枝杆菌菌株的感染中不存在，其破坏膜的能力受损。在称为巨噬细胞的人类免疫细胞中，通过G3BP耗竭来破坏应激颗粒，大大增强了两种类型的结核分枝杆菌菌株的复制。鉴于应激颗粒在防止溶酶体损伤方面的关键作用，可以预期应激颗粒反应途径受损的个体更容易受到结核病感染的影响。

值得注意的是，作者表明先前识别的标记对于结核病，易感性是一种应激颗粒蛋白，在感染期间被募集到结核分枝杆菌附近形成的应激颗粒。总体而言，作者的研究结果同时揭示了应激颗粒在正常细胞功能中的新作用，并揭示了它们在世界上最紧迫的全球健康问题之一的背景下对宿主-细菌相互作用的重要性。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06726-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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