背景：
恶性增殖期间O2供需失衡导致的氧稳态破坏导致乏氧肿瘤微环境的发展，从而促进与转移和患者死亡相关的侵袭性癌细胞表型的获得。
简介：
2023年11月4日，来自爱尔兰都柏林大学医学院康威生物分子与生物医学研究所的Sergio Rey-Keim教授课题组在Semin Cancer Biol（IF: 14.5）杂志上发表题为“Hypoxia signaling and metastatic progression”的文章[1]。本文就肿瘤乏氧与转移进展之间的机制联系进行综述。重点介绍了靶向缺氧信号通路阻断肿瘤细胞转移的现状和前景。
主要结果：
肿瘤微环境中的缺氧信号通路。
临床前和临床研究表明，肿瘤乏氧通过作用于分子氧感受器，将乏氧转化为多种细胞过程，使癌细胞适应低氧并进展为转移表型，从而促进局部晚期和转移性癌症的发展。
缺氧诱导因子(hypoxia -inducible factor, HIFs)是肿瘤乏氧最典型的转导因子之一，调节大量基因的转录，参与转移进展的每个步骤。在机制上，HIFs是由一个组成性表达的β亚基(HIF-1β)和一个o2调节的α亚基(HIF-1α、HIF-2α或HIF-3α，因此被称为HIFα)组成的异二聚体蛋白。在高氧细胞(O2>5%)中，HIFα亚基进行非泛素依赖性蛋白酶体降解，而在低氧细胞(O2<2%)中，HIFα与HIF-1β稳定并二聚体化，从而调节靶基因的表达。此外，HIFα的表达和反式活性可由癌基因和肿瘤抑制因子突变导致的非氧依赖性机制调节，或由化疗引起的机制调节。有趣的是，最近的数据表明，HIFα的反式活性可以在肿瘤乏氧的上游或下游发挥作用，这意味着这些转录因子可以在乏氧肿瘤微环境建立之前被激活，这一机制可能与细胞自主调节氧消耗、细胞内乏氧和HIFα激活有关。
未折叠蛋白反应(UPR)代表了第二个关键的缺氧信号通路，它允许癌细胞应对由于严重缺氧(通常为O2<0.1%)而在内质网(ER)中积累的错误折叠和未折叠蛋白引起的应激。UPR包括三个平行且相互关联的信号轴，即PRKR样内质网激酶(PERK)、肌醇需要酶-1 (IRE-1)和转录激活因子-6 (ATF-6)，这些信号轴在转录和翻译水平发挥作用，恢复内质网的稳态并缓解缺氧诱导的内质网应激，同时有利于癌细胞的生存、生长和播散。
缺氧信号传导与转移级联。
转移级联反应是通过一系列相互关联的事件展开的，包括癌细胞与多种异质性微环境之间的复杂相互作用，以及癌细胞进入次级组织时遇到的微环境。为简便起见，转移过程可分为5个主要步骤:1)癌细胞从受限(上皮)表型转变为运动(间质样)表型，这一过程简称为上皮-间质转化(EMT);2)基底膜和细胞外基质(ECM)的降解和重塑，允许局部组织侵袭;3)进入淋巴管和/或血管(即:内渗)，并在锚定不依赖的条件下存活;4)从次要部位(即:外渗)流出血管;5)转移龛的建立，目标部位的定植和后续产生临床可检测的转移。这些步骤总结于图1中。
1、上皮-间充质转化(EMT)与癌细胞运动。
EMT是一个分子程序，它允许上皮来源的细胞转分化为高度活跃的间充质样表型，驱动关键生理和病理过程，如胚胎发生和癌症转移。在恶性肿瘤中，参与EMT的癌细胞重塑其黏附分子的表达和分布，逐渐失去细胞-细胞接触和顶端-基底极性，而增强或改变ECM相互作用并获得前后极性;因此，随着临床分期的进展，癌细胞从它们被锚定的上皮层脱落，并在原发肿瘤微环境中局部和/或全身移动(图1A)。EMT是由一组核心的EMT转录因子(EMT-TFs)控制的，包括SNAI1/2, ZEB1/2和TWIST1/2，这些转录因子的表达和活性水平通过HIFα和UPR依赖的信号通路被肿瘤缺氧诱导。在低氧的肿瘤微环境中，首先通过HIFα的反式活性触发的EMT事件之一是下调肿瘤抑制基因糖蛋白E-cadherin的表达，导致细胞黏附和细胞连接的破坏，以及细胞运动的增强。
2、基底膜破裂，ECM重塑，局部浸润。
基底膜(BM)是一种很薄的ECM薄片，它具有功能和物理屏障作用，将上皮和内皮细胞与其下层结缔组织分离开来。在癌症中，基底膜的破坏标志着从原位癌向浸润癌的进展，因此，基底膜的完整性被提议作为几种癌症类型疾病进展和临床结局的指标。Zn2+依赖性基质金属蛋白酶(MMPs)如MMP2、MMP9和膜型-1 (MT1 -MMP)的消化作用可导致基底膜和ECM的破坏和重塑。HIFα和肿瘤细胞与基质细胞之间的旁分泌和自分泌交叉对话释放到缺氧肿瘤微环境中的细胞因子、生长因子、代谢产物或激素直接上调基底膜和ECM的表达和活性水平。在同一序列中，HIF-1α的靶基因尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)及其激活物uPA之间的相互作用启动了直接和mmp介导的蛋白水解级联反应，导致基底膜和ECM降解;重要的是，uPAR的表达在组织学上检测到的侵袭前沿，它促进了HIF-1+癌细胞向邻近组织的迁移和侵袭;因此，uPAR可作为转移和患者死亡率的临床标志物。除降解外，肿瘤乏氧还通过刺激直接和生长因子依赖性的促纤维化蛋白(如胶原和α-平滑肌肌动蛋白)的产生重塑ECM，同时通过上调和增强赖氨酰氧化酶(LOX, LOXL2和LOXL4)的活性改变其生化和生物力学特性;这些过程共同增加了ECM硬度，促进了癌细胞的侵袭和转移。
3、癌细胞内渗，抗失巢凋亡和外渗。
与非侵袭性→侵袭性癌转变过程中发生的结缔组织侵袭相似，癌细胞必须突破并穿过衬在血液和淋巴管内皮的基底膜才能成功内渗。血管基底膜破坏涉及蛋白水解降解、机械位移或异常蛋白质合成和沉积的机制，类似于上皮→基质基底膜的侵袭，这一过程由肿瘤相关血管的功能和结构异常促进，其中管腔增宽、细胞间连接松动、血管周围覆盖不足(血管)或不连续的基底膜与扩大的内皮细胞间隙(淋巴管)，增加血管的通透性。必须指出的是，这些血管异常是由在癌症、淋巴细胞、内皮细胞和基质细胞中发挥功能的缺氧诱导的运动原性和有丝分裂性信号通路(即VEGFA→VEGFR1/2、ANGPT2→TIE2、CXCR4→CXCL12、HGF→Met、PDGFB→PDGFRβ和CCR7→CCL21)活性失调引起(图1C)。此外，通过信号转导，这些轴刺激ECM重塑因子的旁分泌和自分泌产生，同时动员血管调节细胞和白细胞，从而加强血管畸变和癌细胞内渗。在这一背景下，值得注意的是，与存在正常和有功能骨髓的非恶性血管内渗相比，肿瘤相关血管内渗可能需要较少的骨髓降解;因此，通过治疗诱导血管正常化(这一过程可显著增加肿瘤灌注和氧合)可能起到屏障作用，减少癌细胞的内渗，从而减少转移的形成。
4、转移龛，MET和次要部位的定植。
与佩吉特的“种子和土壤”假说相一致，转移性生态位概念假设，为了转移性癌细胞在次要部位成功植入和生长，必须进化出一个支持性微环境。转移龛可以形成(i)在癌细胞到达第二个部位时，(ii)在癌细胞到达宿主组织之前通过一个称为转移龛形成前的过程形成，或(iii)通过竞争性占据预先存在的干细胞龛，例如在前列腺癌骨转移中观察到。内源性基质的细胞和分子组成，以及癌细胞调节自身转移微环境的能力，是转移龛形成的关键决定因素;相反，肿瘤分泌因子(TSFs)的系统性释放，诱导动员和募集支持基质细胞，是形成转移前生态位和随后向转移生态位过渡的关键。为此，乳腺癌的实验模型表明，HIFα通过上调多种tsf(如LOX, LOXL2和LOXL4)的表达促进了转移前龛的形成，这些TSFs被释放到循环中，并最终聚集在转移前部位，在骨髓来源细胞到达肺实质之前，它们重塑了胶原蛋白。同样，在结直肠癌中，肿瘤来源的VEGFA，一个公认的HIFα靶点，诱导肿瘤相关巨噬细胞产生CXCL1，进而刺激CXCR2+髓系来源的抑制细胞募集到肝实质，在那里可以形成一个转移前龛。肿瘤引流淋巴结(LNs)中淋巴管内皮的重塑是参与转移前龛形成的另一机制；来自实验性乳腺癌和皮肤癌模型的数据表明，(缺氧诱导的)TSFs(如VEGFA和VEGFC)的分泌可以改变淋巴内皮细胞的黏附特性，从而增加转移癌细胞的生存(图1D)。
结论和展望：
标准治疗策略的目标是在发现原发肿瘤时消除原发肿瘤，防止癌细胞扩散到体内的次要部位，这一过程是50%-90%癌症相关死亡的原因，尽管持续的临床和研究努力，但仍然无法治疗。大量临床和临床前研究表明，与转移性乏氧癌细胞的靶向治疗相关的固有困难之一是其适应和塑造在其形成过程中遇到的异质性微环境的能力。此外，乏氧作为一种普遍存在的驱动力，通过激活分子程序介导癌细胞的表型可塑性，在转移进展的每个步骤中，这些分子程序赋予了生长、生存、运动和侵袭优势，最终有助于成功建立转移性癌细胞。因此，开发抑制HIFα同源蛋白IRE1→XBP1和PERK→eIF2α→ATF4轴或激活mTOR通路的生物制剂，可能使抗转移的多方面治疗反应成为可能。在这一背景下，越来越多的临床前研究发现XBP1↔HIF-1α，PERK↔HIF-1α，或HIF-2α和缺氧诱导的内质网应激传感器GRP78之间的新型交叉对话，提示针对这些分子交叉对话的靶向治疗的实施可以发现新的合成致命表型，通过设计将不太容易出现耐药性和转移。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1044-579X(23)00134-7
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