背景：
固有免疫系统启动细胞死亡途径以应对病原体和细胞应激。细胞死亡可以是非裂解性(凋亡)或裂解性(泛凋亡、细胞焦亡和坏死性凋亡)。Panptosis (泛凋亡)是一种由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspases)和RIPKs驱动的炎症性、溶解性细胞死亡途径，受PANoptosome (泛凋亡小体) 复合体调控，这使其有别于其他细胞死亡途径。迄今为止，已经鉴定出几种泛凋亡小体复合体(包括ZBP1-， AIM2-， RIPK1-和nlrp12-PANoptosome)。此外，泛凋亡与感染性和炎症性疾病、癌症以及稳态紊乱有关。因此，靶向其分子成分为治疗开发提供了重要的潜力。
简介：
2023年11月15日，来自美国孟菲斯圣裘德儿童研究医院免疫学部的Thirumala-Devi Kanneganti教授课题组在Trends Mol Med（IF: 13.6）杂志上发表题为“Therapeutic potential of PANoptosis: innate sensors, inflammasomes, and RIPKs in PANoptosomes”的文章[1]。本文综述了泛细胞凋亡体及其组装、泛细胞凋亡体介导的细胞死亡机制以及靶向泛细胞凋亡的治疗方法的研究进展。
主要结果：
与这些经典的细胞死亡途径不同，泛凋亡是由不同的触发因素、蛋白复合物和执行者驱动，因此将泛凋亡与这些细胞死亡途径区分开来对于靶向治疗至关重要。泛凋亡被定义为由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspases)和RIPKs驱动，并受泛凋亡小体复合体调节的固有免疫、溶解性和炎症性细胞死亡途径。迄今为止，已对Z-dna结合蛋白1 (ZBP1)、AIM2、受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1)和含NLR家族热蛋白结构域12 (NLRP12)的泛凋亡小体进行了分子特征分析(图1)。泛凋亡小体是固有免疫应答的关键组成部分，并且与多种感染、炎症性疾病和癌症相关。本综述介绍了泛凋亡的分子机制，包括不同的活化配体、固有感受器及其相关的信号通路，以及泛凋亡在疾病中的作用及其与治疗的相关性。更好地理解泛凋亡的分子机制对于发现新的治疗靶点和改进治疗策略至关重要。
病毒感染中的泛凋亡。
泛细胞凋亡与许多疾病相关，并首先被描述为对病毒感染的应答。在甲型流感病毒(IAV)感染期间，ZBP1作为固有免疫传感器激活NLRP3炎症小体，并组装ZBP1-泛凋亡小体以驱动炎症细胞死亡(图1)。然而，在IAV感染期间，缺失参与其他细胞死亡途径的成分(包括NLRP3和MLKL)不能保护细胞死亡，而ZBP1缺失完全保护巨噬细胞不死亡。ZBP1对IAV的感知归因于其Zα2结构域，因为其缺失足以阻止ZBP1介导的泛凋亡。在IAV感染过程中，ZBP1上游的干扰素调节因子1 (IRF1)是一个关键的调节因子，在转录水平上调节ZBP1依赖的细胞凋亡。此外，ZBP1在2019冠状病毒病(COVID-19)死亡患者免疫细胞中的表达高于康复患者，表明ZBP1与COVID-19病理之间存在联系。此外，在β-冠状病毒感染的小鼠肺中，以及在小鼠肝炎病毒(MHV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染的骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)和THP-1细胞中，IFN分别诱导ZBP1介导的泛凋亡。这些结果表明，在β-冠状病毒感染期间，ZBP1介导的对IFN应答的泛凋亡可能解释了IFN治疗COVID-19缺乏疗效的原因。
图1：对刺激作出反应的不同泛凋亡小体复合体的组装
真菌感染中的泛凋亡。
在包括白色念珠菌和烟曲霉在内的真菌感染中也有泛凋亡的报道。传统上，NLRP3和AIM2炎症小体与真菌感染有关;然而，细胞焦亡分子包括caspase-1和GSDMD，以及凋亡的caspase- 8、-3、-7和程序性坏死的pMLKL被激活。此外，ZBP1的Zα2结构域被鉴定为在念珠菌和曲霉菌感染时的顶端感受器，并且ZBP1的缺失保护了这些真菌对细胞的死亡反应，表明真菌感染诱导宿主细胞的泛凋亡。然而，相关的分子机制需要进一步研究。曲霉菌病是SARS-CoV-2感染者最常见的继发性感染之一，而已知泛凋亡在SARS-CoV-2发病机制中发挥重要作用，这提示靶向感染患者的这一通路可减轻原发性和继发性感染。此外，毛霉菌病(黑菌感染)是SARS-CoV-2感染期间观察到的另一种值得关注的继发性感染。这种感染的特征是组织中独特的溶解性细胞死亡形态，导致黑色;然而，其确切机制尚不清楚。了解细胞死亡的机制和泛凋亡在这种感染中的作用将被证明是确定有效的治疗策略的关键。
炎症性疾病中的泛凋亡。
目前已知，泛凋亡参与多种炎症性疾病，包括细胞因子风暴、脓毒性炎症、Aicardi-Goutières综合征(AGS)、脑缺血等。AGS是一个得到充分研究的例子，其中作用于RNA 1的腺苷脱氨酶(ADAR1)突变与重度自身炎症性疾病相关。ADAR1 p150亚型的P193A突变(小鼠P195A)常与疾病相关。在AGS小鼠模型中，P195A突变联合ADAR1-p150第二个等位基因的功能缺失突变导致重度自身炎症状态和早期死亡。Zbp1的缺失逆转了ADAR1突变相关的致死率。同样，敲除Ripk3可以部分挽救ADAR1突变小鼠。然而，Ripk3和Casp8的联合缺失加剧了这些效应。此外，ZBP1已被证明具有细胞死亡依赖性和非细胞死亡依赖性功能，从而驱动ADAR1缺陷或突变相关的病理。在Adar1-/-小鼠中，通过删除线粒体抗病毒信号(Mavs)或黑色素瘤分化相关基因5 (Mda5)来终止I型IFN的产生有助于延长从胚胎期至出生后早期死亡的生存时间。此外，在Adar1-/-小鼠中，除Mavs或Mda5外，Zbp1、Ripk3或Fadd/Ripk3的缺失可延长生存至成年期，这表明Zbp1/Ripk3介导的细胞死亡通路参与驱动Adar1-/-小鼠的致死。
在原代细胞和中枢神经系统(CNS)细胞系中，在模拟缺血或缺血/再灌注(I/R)损伤的氧/糖剥夺和恢复实验模型中，泛凋亡分子也被激活。此外，泛凋亡也被观察到是对细胞内稳态失调的反应。TAK1的缺失或抑制可通过RIPK1和自分泌信号促进NLRP3炎症小体活化和细胞死亡。在正常的稳态条件下，TAK1阻断TNF的产生。因此，抑制TAK1可诱导TNF介导的自分泌信号传导，从而促进ripk1依赖的泛凋亡小体活化和细胞死亡。此外，TAK1抑制联合LPS处理诱导了小鼠BMDMs的泛凋亡，这是由RIPK1的激酶非依赖性功能介导的。接受LPS和TAK1抑制剂治疗的小鼠会出现脓毒症样综合征，RIPK1激酶缺乏可部分缓解该综合征，RIPK3和caspase-8缺乏可完全缓解该综合征。Co-IP分析显示TAK1抑制剂和LPS处理后存在RIPK1-泛凋亡小体。此外，已知炎症和失调的细胞死亡控制着肿瘤微环境，这表明靶向恶性肿瘤中的泛凋亡可能具有肿瘤特异性益处。因此，考虑到泛凋亡及其分子成分的广泛相关性，继续对炎症性疾病和其他炎症性疾病中的泛凋亡和泛视体进行研究将有助于确定有效的治疗方法，以改善临床结局。
靶向泛凋亡小体成分(固有感受器和复合物形成分子)。
由于泛凋亡由不同的蛋白质复合物驱动，因此这些分子中的每一个都可以作为治疗靶点。这一策略提供了开发多种疗法的潜力，即使在靶向单一分子无效的情况下。泛凋亡的激活涉及传感器分子(如NLRP3、ZBP1、AIM2、NLRP12)、复合体形成分子(如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶和RIPK)和下游细胞死亡刽子。目前正在努力开发针对这些泛凋亡分子的小分子疗法。然而，在已知形成泛凋亡小体的固有感受器中，小分子抑制剂仅适用于NLRP3，这为未来针对其他固有感受器的治疗留下了广阔的空间。
靶向泛凋亡执行者。
泛凋亡最终导致溶栓性和促炎性细胞破裂，这些细胞破裂是由成孔执行者蛋白(如Gasdermins和MLKL)以及其他有待鉴定和表征的成孔分子介导。这些刽子手分子之间也可能存在功能冗余。因此，靶向这些蛋白的治疗提供了另一种调节泛凋亡的潜在策略。Necrosulfonamide (NSA)就是这样一种抑制剂，它通过结合并共价修饰MLKL的Cys86，阻止二硫键的形成，从而抑制MLKL和GSDMD。NSA还共价修饰GSDMD的Cys191/Cys192(人/小鼠)，阻止其寡聚化。在小鼠模型中，NSA已被证明可缓解GSDMD和MLKL介导的疾病症状，如LPS诱导的内毒素、急性脑损伤和肠道炎症。FDA批准的治疗慢性酒精成瘾的药物双硫仑(Disulfiram)也具有GSDMD抑制剂的作用。它与GSDMD反应性Cys191残基相互作用并共价修饰，可有效缓解混合菌脓毒症和肾损伤小鼠模型的多器官功能障碍。LDC7559是一种不太知名的抑制剂，它直接与GSDMD的N端结合并抑制其活性，但其在疾病模型中的疗效尚不清楚。富马酸二甲酯(DMF)是一种GSDMD和GSDME抑制剂，与关键的Cys残基反应形成S-(2-琥珀酰)-半胱氨酸，Gasdermin的琥珀酰化阻止其与caspase的相互作用，从而停止其加工和寡聚化。
结论和展望：
我们对泛凋亡和泛凋亡小体复合体的理解取得了突破，确定了几种细胞死亡途径的分子成分之间的相互作用，从而为固有免疫和细胞死亡提供了机制方面的见解。目前正在努力开发靶向泛凋亡小体传感器和泛凋亡通路的其他成分的治疗方法，因为这种方法有可能限制炎症反应和防止细胞死亡介导的损伤。之前针对靶细胞死亡的几项努力均未成功，部分原因是不同的经典细胞死亡途径之间存在冗余;因此，识别和靶向与泛凋亡相关的成分将有助于解决其中的一些挑战。此外，靶向泛凋亡的上游传感器或调节因子使我们能够克服耐药性，而当靶向更多下游分子(如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶或RIPKs)时，耐药性就会出现。
尽管我们对泛凋亡调控和执行机制的不断深入了解为多种疾病的治疗提供了新的分子靶点，但仍存在一些挑战，包括缺乏特异性敲除动物模型，未完全识别该通路中的所有分子，以及缺乏生化和结构表征。尽管存在这些挑战，但进一步研究的各种途径可为有效疗法的发展铺平道路。此外，由于泛凋亡与几种感染性、炎症性、神经系统和癌症疾病有关，因此对该通路的分子基础的进一步研究将影响这些疾病的治疗。继续努力弥合我们对泛凋亡小体组装和泛凋亡的理解的知识缺口，将为开发先天性免疫和炎症领域的临床治疗提供巨大的机会。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37977994/
参考文献：
[1] Pandeya A, Kanneganti TD. Therapeutic potential of PANoptosis: innate sensors, inflammasomes, and RIPKs in PANoptosomes. Trends Mol Med. 2023 Nov 15:S1471-4914(23)00236-8. doi: 10.1016/j.molmed.2023.10.001. Epub ahead of print. PMID: 37977994.
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