Adv Mater | 中南大学艾可龙/吴畏开发新的纳米药物，精确抑制肠上皮细胞过度凋亡以有效治疗炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）发病率的增加严重影响了患者的生活质量。肠上皮细胞（IEC）过度凋亡破坏了肠道屏障，有害细菌定居，并引发持续性炎症，最终导致IBD的发生。目前的治疗方法在减少炎症方面效果较差。尽管通过直接阻止IEC凋亡可以有效治疗IBD，但这一方法的实现仍具有挑战性。

2023年9月25日，中南大学艾可龙及吴畏共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Precisely Inhibiting Excessive Intestinal Epithelial Cell Apoptosis to Efficiently Treat Inflammatory Bowel Disease with Oral Pifithrin-α Embedded Nanomedicine （OPEN）”的研究论文，该研究开发了一种口服pifithrin-α（PFTα，一种高度特异性p53抑制剂）嵌入式纳米药物（OPEN），通过抑制过度的IEC凋亡来有效治疗IBD。

作为各种应激源的主要中枢，p53是决定细胞命运的核心要素，抑制p53能够有效减少IEC过度凋亡。OPEN可以显著减少因PFTα进入血液导致的脱靶和失活。随后，其能够特异性靶向IBD病变区域，抑制由过度IEC凋亡引起的病理事件。与临床一线药物5-氨基水杨酸（5-ASA）和地塞米松（DEX）相比，OPEN的治疗效果显著。因此，OPEN治疗策略为IBD治疗带来了新思考。

炎症性肠病（IBD）是一种慢性、非特异性炎症胃肠道疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，带来巨大的医疗负担。IBD发病率显著增加，2017年全球患者达到680万人，严重影响患者的生活质量，增加肠癌发病率。IBD的病理表现极其复杂，其特征为肠上皮细胞（IEC）过度凋亡、肠菌群异常、肠屏障破坏、炎症水平高和活性氧（ROS）水平高。多种病理因素糅合交织，使得IBD治疗极其困难。目前，IBD治疗已成为一个热门研究领域，开发出5-氨基水杨酸（5-ASA）、地塞米松（DEX）、Janus激酶1 （JAK1）抑制剂（如托法替尼）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）抑制剂（如英夫利昔单抗）、整合素α4β7抗体（如vedolizumab）和白细胞介素-23A抗体（如Risankizumab）等数十种药物来减轻炎症。然而，这些药物对IBD的作用效果有限。如JAK1抑制剂（2022年获得FDA批准）的临床缓解率仅为22%–24%。

相当多的IBD患者需要手术切除患病的结肠并进行回肠造口术，使得患者的生活质量大幅度降低，感染风险明显增加。这一难题主要由两个原因导致：第一，众多病理特征中，高炎症水平往往是其他病理因素的作用结果而非根本原因，如肠道微生物的失衡会在IBD诱发持续性炎症。如果不改善肠道菌群失调情况，仅进行抗炎治疗只能获得暂时的缓解；第二，目前临床药物普遍缺乏IBD靶向性，容易产生全身不良反应和危及生命的副作用。

越来越多的证据表明，IEC过度凋亡加速IBD恶化，其直接破坏肠上皮屏障功能，使细菌侵入粘膜下层，并诱导宿主炎症反应和ROS爆发式产生。此外，凋亡的IEC为IBD致病菌群（如沙门氏菌和克雷伯氏菌）提供了关键的营养物质，促使致病菌定植，并诱导肠道菌群失调。从机制上讲，IEC凋亡主要由外因（如炎症因子）和内因（如ROS介导的损伤）等应激因素介导。P53是各种应激因子公认的作用中枢，是决定细胞命运的核心因子。P53作为转录调节因子，能够确保同应激信号对于细胞活性的精细调控。IBD中IEC凋亡主要是由p53过度表达和激活诱导的因此，抑制p53活性可能是一种IBD治疗的重要方法。然而，因为p53抑制剂缺乏对IBD的靶向性，目前临床上没有用于治疗IBD的p53抑制剂。此外，作为一种长期进行性疾病，IBD治疗需要在其病变处长期供应p53抑制剂，但目前没有办法实现这一目标。

具有瓶状结构的OPEN纳米粒治疗IBD病变靶向机制示意图（摘自Advanced Materials ）

近年来，多种纳米材料的优化显著提高了其生理稳定性、生物利用度和炎症部位靶向性。与传统的广谱抗生素不同，纳米材料在抗感染方面副作用较少，能够通过全面调节免疫系统提高治疗效果。该研究开发了一种口服pifithrin-α（PFTα，一种高度特异性p53抑制剂）嵌入式纳米药物（OPEN），通过抑制IEC过度凋亡来有效治疗IBD。OPEN通过将PFTα嵌入具有抗氧化酶特性的黑色素纳米瓶（MNB）中制备而成，该纳米瓶含有一个小开口，能够有效装载PFTα。胃酸性环境下，口服PFTα极易在血流中质子化，很快被代谢掉而不能到达IBD病变。相反，质子化PFTα可以牢固地包埋在MNBs中，口服后几乎没有PFTα泄漏。随后，由于单克隆抗体对IBD病灶的天然靶向性，OPEN可以持续且高度特异性地靶向IBD病灶。PFTα在接近中性的环境中去质子化，并从MNBs开口中缓慢释放。OPEN的治疗效果远超临床一线药物（5-ASA和地塞米松）。

具体而言，OPEN通过抑制p53的活性，大大减少IEC凋亡并促进IEC增殖以修复肠屏障。而且OPEN有效抑制了ROS水平和炎症因子水平，最终恢复肠道细菌平衡。该过程通过抑制IEC凋亡-营养供应，减少有害细菌集群实现。此外，由于其优异的生物相容性，OPEN可以通过胃肠道有效排泄，在治疗剂量下不会产生毒性。目前并无抑制过度IEC凋亡的方法，该研究通过靶向加速IBD恶化的关键病理特征，从逆转过度IEC凋亡的角度为高效IBD治疗带来了新的方案。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202309370

转自：“iNature”微信公众号

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