肿瘤免疫 | 四川大学王玮/魏于全/胡建昆/陈念永等揭示新型CAR-T细胞免疫疗法对实体肿瘤治疗安全有效

对于实体肿瘤，CAR-T细胞的疗效尚不令人满意。EpCAM是上皮性肿瘤的生物标志物，但是缺乏针对EpCAM的CAR-T疗法的临床可行性研究。

近日，四川大学王玮，魏于全、胡建昆、陈念永和上海第十人民医院许青共同通讯在Science Advances 在线发表题为“EpCAM-targeting CAR-T cell immunotherapy is safe and efficacious for epithelial tumors”的研究论文，该研究报告了针对实体瘤的EpCAM–CAR-T细胞的临床前和临床研究。该研究证明经Dectin-1共刺激的EpCAM–CAR-T细胞在异种移植小鼠模型和EpCAM人源化小鼠中表现出强大的抗肿瘤活性而没有不良效应。

值得注意的是，在面向上皮性肿瘤的临床试验中（NCT02915445），12名入组患者中有6名（50％）经历了自我缓解的1/2级毒性反应，1名患者（8.3％）经历了可逆的3级白细胞减少，未报告更高级别的毒性。疗效分析确定两名患者为部分缓解。三名患者显示出23个月以上的无进展生存，其中一名患者在输注后200天仍然检测到CAR-T细胞，经历了2年的无进展生存。这些数据证明了EpCAM–CAR-T疗法的可行性和耐受性。

嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）疗法由于其显著的临床益处和可接受的毒性而被认为是治疗血液恶性肿瘤的一种新范式。许多研究人员已尝试通过根除实体瘤来重复这一成功，但由于多个挑战，结果远非令人满意。一个重要的障碍是缺乏理想的靶抗原。靶点选择对CAR-T免疫疗法至关重要，而最理想的靶点是肿瘤特异性抗原。然而，CAR-T疗法靶向的潜在抗原并不局限于肿瘤细胞，它们也在正常组织上表达，导致对正常组织的致命的靶向/非肿瘤毒性反应。

因此，在将该疗法转化为临床应用之前，需要全面评估CAR-T疗法靶向肿瘤相关抗原（TAAs）的可行性。目前，对TAAs进行CAR-T疗法的临床前和临床研究，包括二二神经节苷脂（GD2）、人表皮生长因子受体2（HER2）和间皮素，已经被证明是可耐受的。上皮细胞黏附分子（EpCAM）是一种跨膜糖蛋白，在上皮组织和上皮来源的肿瘤，包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他上皮性肿瘤中表达。先前的研究表明，EpCAM在癌症干细胞和循环肿瘤细胞（CTCs）上表达，并与肿瘤复发和转移密切相关，因此被美国食品和药物管理局批准用作乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌CTCs的诊断标志物。许多针对EpCAM的免疫疗法，包括adecatumumab（抗EpCAM）、三功能抗体catumaxomab（抗EpCAM和抗CD3）和oportuzumab monatox，已经显示出对表达EpCAM的肿瘤患者的临床益处。因此，发展针对EpCAM的CAR-T疗法治疗上皮癌是有说服力的。尽管许多EpCAM–CAR-T疗法的临床前研究在动物模型中显示了对肿瘤生长和转移的抑制，但缺乏对EpCAM–CAR-T疗法安全性和疗效的详细评估的临床研究。

EpCAM–CAR-T细胞输注后患者的EpCAM–CAR-T细胞存留、细胞因子分泌和放射学评估。图自：Science Advances

该研究报道了针对EpCAM的CAR-T疗法的开发。作者证明，EpCAM–CAR-T细胞在免疫缺陷小鼠和EpCAM人源化免疫能小鼠中表现出强大的抗肿瘤活性，并且其安全性可接受。作者进行的EpCAM–CAR-T细胞安全性和疗效的试点临床研究（NCT02915445）证明，EpCAM–CAR-T细胞的系统或腹腔内输注是可以耐受的，没有任何靶向引起的毒性。12名患者中有2名对EpCAM–CAR-T疗法有部分缓解，其中三名患者的无进展生存（PFS）超过23个月。这项研究证明了EpCAM作为CAR-T疗法的一个可行靶点。

来源：iNature

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg9721

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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