背景：
人类ATP结合盒(ABC)转运蛋白广泛表达并转运多种内源性和外源性底物穿过细胞内外膜。ABC基因突变可导致21种单基因疾病，这些基因的多态性与复杂疾病的易感性相关。ABC转运蛋白在药物生物利用度方面也发挥重要作用，并介导癌症的多药耐药。至少有13种ABC转运体在体外被证明与耐药性相关。在过去的十年中，人们努力阐明它们在肿瘤生物学中的作用。
简介：
2023年10月24日，来自比利时Namur大学分子肿瘤生物学实验室的Jean-Pierre Gillet教授课题组在Trends in Cancer（IF: 18.4）杂志上发表题为“Linking ABC transporters to the hallmarks of cancer”的文章[1]。在本文中，作者探索ABC转运蛋白在肿瘤发生中的作用，重点关注细胞从正常生长状态到肿瘤生长状态的标志。
主要结果：
ABC转运蛋白:超越ATP依赖性药物外排转运蛋白的作用。
ABC转运蛋白由44种膜转运蛋白和4种非转运蛋白组成。ABC转运蛋白可跨细胞膜转运多种底物，包括脂质、肽、固醇和维生素，并具有广泛的细胞作用。ABCB1是第一个被发现导致癌症多药耐药的ABC转运蛋白。这一发现导致了近30年的临床研究，以测试是否可以通过调节ABCB1以及后来的ABCC1和ABCG2来增加肿瘤对化疗的敏感性。虽然通过竞争性抑制剂调节多药耐药性在培养的癌细胞中有效，但作为一种治疗策略，这种方法在很大程度上未能改善患者结局。进一步的研究探讨了人类癌症样本中ABC转运体的临床相关性。有趣的是，许多ABC转运蛋白被证明与无进展生存期(耐药的临床替代指标)不相关，但与总生存期相关，这提示它们在肿瘤生物学中发挥作用。
基因组不稳定性和突变。
ABC转运体是抵御致癌物的一道重要防线。它们在生理屏障和排泄器官的表达限制了对环境致癌物的暴露并增加了它们的清除。例如，ABCB1、ABCC2和ABCG2转运食物源致癌物2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶(PhIP)。三敲除的Abcb1: Abcc2:Abcg2(-/-)小鼠给予PhIP后30分钟，粪便和胆汁排泄明显减少。ABCC1和ABCC2转运4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇(NNAL)的β- o-葡糖醛酸结合物，NNAL是烟草致癌物质4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)的代谢产物。在大鼠中，Abcc2缺乏揭示了Abcc2在NNAL-O-葡糖醛酸的胆汁排泄和增加CYP450衍生代谢物形成中的作用。
ABC转运蛋白也在活性氧(ROS)稳态中发挥作用。目前认为，高水平的ROS不仅引发DNA损伤和癌变，还可诱导增殖、血管生成和转移等调节通路。肿瘤发生促进ROS水平涉及一个微妙的平衡，因为过高浓度的ROS会诱导肿瘤细胞的凋亡和衰老。ABCG2通过调节细胞内谷胱甘肽浓度在氧化还原平衡和抗氧化产生中发挥作用。
诱导血管系统。
肿瘤诱导的血管生成对于提供氧气和营养物质以维持肿瘤的生存和进展至关重要。包括ABCC1在内的几种ABC转运蛋白可调节肿瘤血管生成(图1)。过表达ABCC1的MCF-7人乳腺癌细胞的条件培养基可刺激人脐静脉内皮细胞的血管生成。相反，用ABCC1抑制剂MK571处理这些细胞可阻止血管生成。此外，过表达abcc1的MCF-7和4T1小鼠乳腺癌移植瘤较对照组生长更快，微血管密度更高。这与abcc1依赖性鞘氨醇-1-磷酸(S1P)分泌增加相关，S1P是一种参与肿瘤微环境和血管生成调节的鞘脂介质。
在CRP/CAST转基因小鼠中建立的B16-F10黑色素瘤模型中，丙磺胺诱导的ABCA1活性抑制降低了calpain的外化，进而抑制了体外内皮细胞迁移和新生血管生成。添加Probenecid并未损害内皮细胞死亡或内皮细胞增殖，而是通过限制钙蛋白酶介导的纤维连接蛋白裂解和内皮细胞迁移来阻止新生血管生成。
图1：根据Hanahan发表的论文，作者给出了ABC转运蛋白在癌症不同特征中的潜在作用的
避免免疫破坏。
逃避免疫监视是肿瘤发生发展的重要机制。ABCB2 (TAP1)和ABCB3 (TAP2)形成异二聚体复合物，将蛋白酶体降解产物转运到内质网。这些肽被装载到MHC 1类分子上，并在细胞表面呈递给肿瘤特异性细胞毒性CD8+ T细胞。ABCB2和/或ABCB3在头颈部肿瘤、结直肠癌和乳腺癌等多种肿瘤中表达下调。ABCB3的表达不仅与细胞毒性淋巴细胞的浸润有关，还与辅助性T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞、M1型和M2型巨噬细胞的浸润有关，且与ABCB2的表达相关。有趣的是，一方面，注射ABCB2-和ABCB2+肿瘤细胞混合群体的小鼠产生了完全由ABCB2-细胞组成的肿瘤，这表明ABCB2阴性细胞的肿瘤潜能增加。另一方面，有研究提示，ABCBA1可能通过介导癌细胞分泌的27-羟基胆固醇的作用，诱导肿瘤相关巨噬细胞重编程为抗炎的M2型巨噬细胞(图1)。这引起了人们对ABC转运体除在癌细胞中的作用外，在免疫细胞中的功能的一些关注。
肿瘤促进的炎症。
ABCC7缺陷与慢性胰腺炎密切相关，慢性胰腺炎是胰腺癌的已知危险因素。其他研究表明，ABCC7失活突变与肺部炎症和梗阻相关，胆管细胞中的ABCC7缺失可诱导核因子-κB活化和炎症，最终增加对肝癌的易感性。ABCB4、ABCB11或ABCG5/G8受损可能通过胆汁酸介导的毒性促进肝脏炎症应激，导致肝细胞癌或胆管癌。ABCB1多态性也与溃疡性结肠炎相关，溃疡性结肠炎也与结直肠癌相关，因此突出了ABC转运蛋白在原癌性炎症中的重要性。
维持增殖信号传导并逃避生长抑制因子。
在胃、肺和米托蒽醌耐药的乳腺癌细胞中，敲低ABCG2后，G0/G1期细胞明显减少，这与细胞周期蛋白D3表达减少，细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p21cip1表达增加有关。ABCB6在肝细胞癌中的敲低与细胞增殖下降和G2/M期延迟相关。这些转运蛋白的过度表达维持细胞生长和增殖。其他ABC转运蛋白(包括ABCB5β、ABCC4和ABCC8)也显示出促癌特征。另外，一些ABC转运蛋白发挥肿瘤抑制作用。例如，ABCA8过表达降低乳腺癌细胞增殖，ABCB5FL转运体突变或表达缺失增加黑色素瘤细胞的增殖能力。有趣的是，一些ABC转运蛋白似乎发挥着维持生长蛋白和肿瘤抑制蛋白的双重作用。例如，ABCC7在前列腺癌中发挥抗增殖作用，同时维持卵巢癌细胞的生长(图1)。作者假设，该转运蛋白的底物因其定位的组织不同而不同，因此对细胞的生物学产生不同的影响。作者还推测，在某些情况下，不同亚型的表达，定位于不同的细胞区室和参与不同的细胞信号通路，可能解释这种双重作用。
非突变表观遗传重编程。
表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，基因表达发生可遗传的改变，通常分为三种机制:DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。ABCC7与所有三种表观遗传机制相关。该转运蛋白通过调控抑癌基因miR-193b抑制前列腺癌的发生发展。也与不同基因启动子的H4乙酰化和CpG甲基化相关。
不同ABC转运体的底物也可能影响表观遗传调控。叶酸和核黄素这两种ABCG2底物通过调控甲基供体S-腺苷甲硫氨酸参与DNA甲基化。很可能，其他ABC转运蛋白的底物也对表观遗传调控发挥控制作用。在遥感和信号传导理论框架下，ABC转运蛋白可能转运的代谢物和传感器可激活不同的表观遗传通路。二代测序技术的出现和广泛应用(通过ChIP-seq确定DNA甲基化、非编码RNA表达和组蛋白修饰)应该很快就会提供关于ABC转运体对表观遗传调控影响的更多数据。
结论和展望：
ABCB1介导肿瘤多药耐药的发现确定了一个可药物治疗的靶点，其目的是使癌细胞对化疗重新敏感。这一临床目标导致了30多年的广泛研究，并确定了至少13种参与多药耐药机制的ABC转运蛋白及其药物底物。这些研究也有助于强调ABC转运蛋白在肿瘤发展中的潜在作用。此后，越来越多的证据支持ABC转运蛋白在肿瘤生物学中的作用。在这篇综述中，我们使用修订的癌症标记列表来绘制它们在肿瘤发展和转移中的作用。癌症的所有这些特征都是相互交织的，很难将其单独描述为一个实体。许多ABC转运蛋白似乎与癌症的几个特征有关，对于其中大多数，支持所提出的制图法的潜在机制仍有待阐明。
内源性代谢物和信号分子转运的改变可能与癌症的发生发展有关。是时候将更多的资源和努力用于发现ABC转运蛋白的内源性底物了。确定癌症中ABC基因的突变谱，评估突变对转运蛋白活性的影响，以揭示它们在肿瘤发生机制中的确切作用也很重要。最后，确定转运蛋白的底物以及潜在的结合伴侣还可能揭示新的药物靶点，从而规避目前使用竞争性抑制剂来调节ABC转运蛋白介导的多药耐药方面的限制。
原文链接：
https://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033(23)00197-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2405803323001978%3Fshowall%3Dtrue
参考文献：
[1] Duvivier L, Gerard L, Diaz A, Gillet JP. Linking ABC transporters to the hallmarks of cancer. Trends Cancer. 2023 Oct 24:S2405-8033(23)00197-8. doi: 10.1016/j.trecan.2023.09.013. Epub ahead of print. PMID: 37884430.
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