导读
细菌介导的抗肿瘤治疗因其天然的肿瘤靶向性和特异的免疫激活特性而受到广泛关注。它在打破单一治疗的局限性和有效根除肿瘤方面取得了重大进展，特别是在与放射治疗等传统治疗相结合时。根据其不同的生物学特性，细菌及其衍生物不仅可以提高肿瘤放射治疗的敏感性，而且可以保护正常组织。此外，基因工程细菌和基于细菌的生物材料进一步扩大了它们在放射治疗中的应用范围。本文综述了近年来细菌及其衍生物在放射治疗中应用的相关研究，阐述了细菌及其衍生物和细菌基生物材料不仅可以直接增强放射治疗，还可以通过改善肿瘤微环境和免疫效应来提高抗肿瘤效果。此外，一些益生菌还可以通过抗炎、抗氧化和抑制细胞凋亡来保护肠道等正常组织和器官免受辐射。综上所述，细菌在放射治疗中的应用前景十分广阔，但其生物安全性和作用机制还有待于进一步的评价和研究。
论文ID
题目：The role of bacteria and its derived biomaterials in cancer radiotherapy
译名：细菌及其衍生生物材料在癌症放射治疗中的作用
期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B
IF：14.5
发表时间：2023.10
通讯作者单位: 苏州大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.10.013
主要内容
细菌作为地球上最丰富的微生物之一，对生态系统尤其是人类活动产生了深远的影响。一方面，沙门氏菌、梭状芽孢杆菌、链球菌、李斯特菌和双歧杆菌等各种细菌的存在是为了平衡活组织的平衡。另一方面，细菌是许多疾病的病因，可以通过各种方式在个体之间传播，如通过皮肤、呼吸道和消化道等。细菌性疾病具有很强的传染性。在古代，由于医学的落后，它们可能会对人类社会造成极大的危害。如今，随着健康服务的发展，人们已经逐渐消除了风险。然而，在过去的一百年里，其他疾病(如癌症、艾滋病等)的威胁。已经超过了细菌感染性疾病。有趣的是，许多研究表明，某些类型的细菌甚至具有治疗癌症的巨大潜力，尽管其中一些细菌可能致癌。
几个主要的生物学和物理因素已经被证明影响放射治疗的结果，包括TME中的缺氧程度，肿瘤细胞对辐射的固有抵抗力，细胞修复辐射造成的损伤的能力，以及计划的辐射沉积剂量的准确性。大量文献研究了提高传统放疗疗效的方法，主要包括改善肿瘤缺氧微环境、调节细胞周期等。其中，为了改善放射治疗本身的局限性，将细菌治疗与放射治疗相结合具有重要意义。细菌独特的生物学特性可以在治疗过程中改善肿瘤相关的生物学特性，增加肿瘤对放射治疗的敏感性。
细菌、细菌代谢物和细菌生物材料在放射治疗中的作用示意图
细菌治疗与放射治疗的协同效应
由于放射治疗对人类肿瘤的局限性，在许多情况下，单纯的放射治疗仍难以满足临床需要。因此，除了单一的强化放疗外，许多与放疗协同作用的治疗方案已被开发出来。微生物治疗可能是目前研究的热点之一。一些细菌菌株能够将放射性核素输送到肿瘤部位，或者刺激免疫系统识别和杀死肿瘤细胞。此外，一些菌株本身也有溶瘤作用。当与放射治疗相结合时，所有这些特点都有独特的优势。综上所述，细菌提取物和基因工程菌表达和转化酶或有毒蛋白以靶向杀伤肿瘤细胞或免疫调节已被广泛开发和应用于基础研究。同时，菌种的选育和构建也得到了优化。许多细菌都经过了基因改造，以降低它们的毒性并增加它们的复制能力。
在联合治疗中，细菌-宿主相互作用增强放射治疗疗效的机制取决于细菌菌株和肿瘤模型。例如，李斯特菌感染可通过增加细胞内钙离子的数量和激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)氧化酶形成ROS而导致dna损伤。同时，李斯特菌可能减少骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)，将免疫抑制微环境转变为免疫刺激状态，并产生白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)等信号分子，被原发肿瘤选择性吸引。基于上述特点，李斯特菌已被证明是构建能够将放射性核素输送到肿瘤部位并提高治疗效率的新载体的良好候选者。
大肠杆菌膜将过氧化氢酶输送到肿瘤部位，改善肿瘤的缺氧微环境
辐射响应细菌载体在肿瘤治疗中的应用
除了直接杀死肿瘤外，电离辐射还可以激活属于SOS修复系统的细菌中的辐射诱导启动子，从而控制针对肿瘤部位的治疗基因的表达。最近，细菌被设计成基因和治疗药物的载体。一方面，工程菌可以作为靶向肿瘤部位的生物基因载体。细菌可以容纳大量的外源DNA，因此成为基因治疗载体的良好选择。另一方面，工程菌可以被修饰为携带细胞毒蛋白、细胞因子、血管生成抑制物等的癌症试剂。目前常用的细胞毒因子包括Fas配体(FASL)、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)和肿瘤坏死因子(TNF-a)。然而，这些细胞毒因子容易引起全身毒性，在临床应用上存在一定的困难。为了解决这些问题，研究人员可以利用细菌的高靶向性，通过对电离辐射的精确时空控制，将这些治疗性蛋白质或因子准确地运送到肿瘤部位。
基于细菌对辐射反应的SOS修复系统，Nuyts等人提出，通过电离辐射诱导recA启动子，可以有效地管理细胞毒因子的释放。单链DNA断裂后，recA基因的激活与抑制子LexA的蛋白降解有关。实验证明，单剂量2GyrecA基因的表达可被控制。更重要的是，基因表达可以通过分次放射治疗重复激活，每次照射2Gy.。将TnFa-c DNA置于recA启动子控制下，对厌氧非致病性梭菌进行修饰，使TnFa的释放受到电离辐射的控制，从而提高了肿瘤治疗的靶向性和时空可控性。同样，TRAIL的释放也可以受到电离辐射的控制。除了recA启动子外，recN启动子也是SOS修复系统中辐射诱导的基因之一。但是，recN启动子的基础活性低于recA启动子。基于减毒沙门氏菌对正常部位的低毒和高肿瘤靶向性，Gao等人。设计了一种伽马辐射介导的随机突变技术来诱导随机突变。他们开发了一种具有更高复制能力的耐氧减毒沙门氏菌菌株(KST0650)。将含有细胞内促凋亡蛋白Sa TF6剪接形式的质粒转入KST0650。SATF6的表达受辐射诱导的recN启动子调控。可通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤生长。因此，基于SOS修复系统的细菌载体与电离辐射的结合可以实现精确的靶向和良好的时空控制，在肿瘤靶向治疗中具有巨大的药物控释潜力。
放射激活细菌肿瘤治疗
总结
综上所述，从工作台到床边，基于细菌及其衍生物的放射治疗仍有许多挑战需要克服。然而，随着合成生物学和基因工程的进步，这些问题有望得到解决。进展不会止步于此，以细菌为基础的治疗与放射治疗相结合以增强肿瘤的治疗效果仍是一个值得进一步研究的问题。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.10.013
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