Nature Cancer：抗EAG2–Kvβ2钾通道设计肽靶向肿瘤细胞与神经元相互作用治疗胶质母细胞瘤

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题目：A designer peptide against the EAG2–Kvβ2 potassium channel targets the interaction of cancer cells and neurons to treat glioblastoma

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年9月11日

通讯作者单位：多伦多大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00626-8

主要内容：

神经系统调节癌症进展，神经元-神经胶质瘤通讯在肿瘤生长中的重要性在胶质母细胞瘤中是显而易见的。这种促进肿瘤的通讯提出了一个潜在的治疗轴，这一概念得到了一项研究的强化，该研究将特定的钾通道复合物确定为治疗靶点。

胶质母细胞瘤是一种致命的脑癌，是一项重大的临床挑战。尽管这些肿瘤的分子特征已得到很好的表征，但胶质母细胞瘤是所有人类癌症中每病死率最高的癌症之一，在治疗方案方面进展甚微。有几个因素导致了这种缺乏进展，包括广泛的肿瘤内和肿瘤间异质性、治疗耐药干细胞样肿瘤细胞的存在以及跨血脑屏障递送药物的困难。此外，现在已经众所周知，肿瘤细胞所在的大脑独特环境导致了治疗这种疾病的挑战。

新出现的证据强调了神经系统的重要性，它不仅是脑肿瘤的调节剂，而且是许多其他恶性肿瘤的调节剂，通过直接和间接的相互作用。例如，神经元和神经胶质细胞可以通过旁分泌信号（包括电化学通讯）直接与神经胶质瘤细胞相互作用，或者通过作用于脑肿瘤微环境中其他细胞（例如募集的免疫细胞）的全身信号间接相互作用1,2.例如，神经元活性已被证明可以通过分泌神经配蛋白-3 来促进神经胶质瘤的生长，神经元和神经胶质瘤细胞之间的谷氨酸能通讯已被证明通过形成神经胶质瘤突触来介导肿瘤进展，并且肿瘤细胞已被证明通过形成称为肿瘤微管的神经突样膜结构在物理和电学上整合到神经回路中。总的来说，这些不同的功能网络有助于治疗耐药性并促进神经胶质瘤的进展和侵袭。在本期《自然癌症》杂志上，Dong 着手确定神经胶质瘤-神经元通讯的新调节因子。    

使用提供人类胶质母细胞瘤解剖转录组学分析的常春藤胶质母细胞瘤图谱项目作为资源，他们发现电压门控钾通道EAG2和辅助亚基电压门控钾通道亚基β-2（Κvβ2）富集在人神经胶质瘤标本的前缘和浸润边缘。该区域是一个重要的临床重点，因为人们早就知道胶质母细胞瘤患者的大多数肿瘤复发发生在距原始肿瘤切除边缘 2 至 3 cm 的范围内。此外，作者注意到与编码或与钙通道、谷氨酸受体以及突触结构和信号传导相关的基因表达的相关性，这些观察结果支持这些蛋白质在神经胶质瘤-神经元通讯中的功能作用。EAG2在小儿髓母细胞瘤果蝇模型中的进化保守性进一步支持了该离子通道的潜在重要性。作者通过在体外共培养系统和体内颅内胶质瘤模型中使用功能获得和丧失方法的广泛实验。提供令人信服的证据，证明神经胶质瘤细胞表达功能性 EAG2-Κvβ2 钾通道，并且这种功能相互作用对肿瘤细胞具有特异性，基于与 EAG2 结合的 Κvβ2 的特定亚型 4（亚型 4）的表达。此外，肿瘤细胞中 Κvβ2 的诱导性敲低消除了体外与神经元接触处的 EAG2 聚集，导致钙信号传导减少，这与 EAG2 介导神经元和神经胶质瘤细胞之间的通讯一致。这些结果在小鼠中得到证实，其中肿瘤细胞中 EAG2 和 Κvβ2 的联合敲除改变了胶质母细胞瘤边界并导致浸润前缘减少。

基于Κvβ2的特异性，作者使用生化定位方法来定义介导与EAG2相互作用的Κvβ2区域。然后他们设计了K90-114达，一种膜渗透性肽，含有 TAT 细胞穿透肽和定位于 Κvβ2 的 90-114 氨基酸的 α-螺旋。用这种肽处理消除了功能性EAG2-Κvβ2复合物的相互作用，并表复制了EAG2和Κvβ2的基因敲低，包括钙信号传导的减少（图1）。重要的是，在体内用肽治疗可提高具有不同分子亚型的胶质母细胞瘤小鼠模型的生存率，包括标准护理替莫唑胺耐药模型。尽管肽的递送仍然具有挑战性，并且需要使用渗透泵，但进一步设计肽以包括靶向脑肿瘤序列的能力可能被证明是有益的。也可以采取其他策略，例如捕获K90-114达- 或这种肽的衍生物 - 在缓慢释放的平台中，例如多面体晶体，可以将蛋白质货物输送到胶质瘤肿瘤微环境中的专业吞噬细胞（驻留小胶质细胞或骨髓来源的巨噬细胞），这反过来又会释放肽以靶向神经胶质瘤细胞。

例如Dong等人的研究专注于癌症的神经科学，有望提供新的治疗切入点。这些努力可以集中在胶质瘤-神经元和胶质瘤-胶质瘤相互作用上，介导这些细胞-细胞相互作用的物理结构的破坏可能提供有希望的治疗靶点。尽管这种使用肽破坏 EAG2-Κvβ2 复合物的方法在临床前研究中显示出有希望的疗效，但将此类方法转化为改善胶质母细胞瘤患者的预后可能被证明是困难的。尽管复发的临床模式表明，靶向神经胶质瘤前沿的分子可能在防止进一步侵袭方面提供一些益处，但这是否是神经胶质瘤的基本脆弱性，可能具有更广泛的治疗益处仍有待确定。需要进一步研究使用临床前模型来研究治疗耐药性的机制，并测试组合方法以提供持久的治疗反应。此外，在探索癌症神经科学领域的临床相关方面时，将空间转录组学和蛋白质组学与功能性脑成像进一步结合的能力也将很有用。    

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00626-8

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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