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题目：A single photoreceptor splits perception and entrainment by cotransmission
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年10月11日
通讯作者单位：哈弗大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06617-0
主要内容：
COVID-19大流行凸显了了解病毒变种出现的必要性，因为这些变种可能对疫苗接种成功产生影响。生物信息学工具提供了一种预测病毒进化的方法。
COVID-19 大流行是自 1918 年流感大流行以来首次在全球范围内影响社会的流行病，将预测病毒进化的问题置于生物医学研究的最前沿。Thadani 等人提出一种进行此类预测的工具。
病毒序列的进化本质上是一个随机过程，为自然选择过程提供了原材料。理论上可用于进化的病毒基因组的不同序列的数量几乎是难以想象的。例如，对于 30,000 个核苷酸的典型冠状病毒基因组，有 4 个30,000可能的序列变体，这比宇宙中基本粒子的数量要大得多。显然，在所有可能的病毒基因组序列中，只有一小部分甚至编码了功能性病毒。精确地确定在进化过程中将出现的少数特定是根本不可能的。然而，幸运的是，大多数时候，实际需要的病毒进化预测在现实中更容易实现。
因此，一个需要解决的相关问题可能是，在未来六个月内将设计出哪种使用信使RNA靶向SARS-CoV-2病毒特定毒株的疫苗？Thadani及其同事提出了一个名为EVEscape的计算框架，作者用它来证明这种类型的预测可能确实是可行的，并且未来成功的关键取决于记住过去。
病毒的长期持续存在取决于新易感个体的持续可用性，无论是出生还是最初通过先前感染或疫苗接种而失去免疫力。免疫力丧失可能是由于宿主免疫记忆有限或病毒基因组改变（通常称为免疫或疫苗“逃逸”突变）引起的。Thadani及其同事的重点是破坏“中和”抗体与病毒结合的病毒突变（图1）;然而，其他免疫逃避模式也是可能的。
逃逸突变必须完成病毒的至少三项重要任务。首先，他们必须保持病毒的适应性，这远非给定的。例如，这是因为破坏中和抗体结合稳定性的病毒突变也倾向于破坏病毒刺突蛋白的受体结合，从而可能使病毒不具有传染性。
为了估计给定突变被“允许”并且不会显着降低病毒适应性的概率，EVEscape 使用了一种称为 EVE 的方法，该方法之前被引入由同一团队预测突变对病毒致病潜力的影响。EVE 使用一种称为贝叶斯变分自动编码器的深度学习计算方法。该系统通过蛋白质序列比对（例如，不同冠状病毒刺突蛋白的比对序列）进行训练，以估计在蛋白质序列中任何位点观察到任何氨基酸残基与参考序列中存在的残基相比的相对可能性。对于具有许多已知不同亲缘关系（同源物）的蛋白质，很少或从未观察到的突变可能对适应性产生不可忽视的负面影响。除了对单个位点的氨基酸偏好的预测外，由此产生的似然公式还包括与参与组合协同（上位）相互作用的特定氨基酸组合相关的适应度效应的推断。
其次，当蛋白质折叠时，任何逃逸突变都必须被与其结合的中和抗体所利用。为了估计抗体可及性的概率，EVEscape 使用了一种基于以下假设的方法：与其他残基接触更密切的氨基酸残基不太可能被接近。
第三，逃逸突变必须在生物学上足够不同从参比氨基酸来看，当靠近中和抗体时，它会扰乱病毒蛋白和抗体之间的界面。EVEscape 再次使用了一种简单的方法，结合了与疏水性和电荷等特征相关的生物物理差异。
所提出的生物物理差异性测量不需要任何病毒株特异性信息。同样，用于可及性的测量依赖于抗体靶向的病毒蛋白的结构信息，但不需要抗体的结构信息。鉴于通过使用人工智能系统 AlphaFold2 在序列到结构预测方面取得的进展，即使在没有实验确定的 3D 蛋白质结构的情况下，也可以计算出该测量值，只需要在第一步中用于评估病毒适应性的相同深度多序列比对。
通过这三个计算步骤，EVEscape仅从大流行前的序列数据中就准确地预测了几乎所有已知的SARS-CoV-2逃逸变体。因此，这种方法有可能用于预测未来在人群中持续存在的地方性病毒变种，为合理的疫苗设计提供信息，甚至在实验求解任何3D结构之前估计以前未知病毒的大流行风险。一旦实验确定的 3D 结构可用，就可以通过进一步的计算分析来完善预测并通过深度突变扫描等方法进行验证。
因此，仅对感兴趣的病毒蛋白（病毒在先前宿主中的进化历史的记录）进行深度多序列比对，EVEscape等方法就为预测新发现的病毒是否构成引发大流行的威胁铺平了道路。有鉴于此，尽管今天的基因组测序简单且成本低廉，而且具有大流行潜力的病毒具有广泛的生物多样性，但似乎更加令人沮丧，目前的数据支持构建，充其量只有几十个这样的对齐方式。
以进化基因组学为依据的工具，如EVEscape，为预测和预防流行病提供了巨大的经济和人道主义机会。这些工具必须通过扩展或重定向现有的测序工作来支持临床环境之外，以更好地了解非人类宿主中的病毒进化。如果发生这种情况，那么希望 COVID-19 将永远被称为人类历史上最具破坏性的大流行可能并不太荒谬。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06617-0
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