表观遗传 | 复旦大学葛均波团队发表缺氧诱导的心血管系统信号：发病机制和治疗靶点的综述

缺氧以氧浓度降低为特征，是影响需氧物种生存的重要应激源，在心血管疾病中起着突出的作用。

近日，复旦大学葛均波、Hu Yiqing及遵义医科大学石蓓共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Hypoxia-induced signaling in the cardiovascular system: pathogenesis and therapeutic targets”的综述论文，该文系统阐述了心血管疾病缺氧信号传导下的发病机制和治疗靶点。从缺氧在心血管发育和疾病中的相关研究历史和里程碑事件中，可以从时间和空间两个角度观察到“缺氧诱导因子开关”，包括缺氧的发生和进展(氧浓度逐渐下降)、缺氧的急性和慢性表现、缺氧的地理特征(高海拔自然选择)。此外，缺氧信号通路与自然节律有关，如昼夜和冬眠过程。

除了先天因素和自然选择外，表观遗传作为一种后天因素，深刻地影响着心血管系统的缺氧反应和进展。在这个复杂的过程中，在缺氧信号通路的背景下，心血管系统和其他系统内不同组织和器官之间的相互作用已经建立起来。因此，总结和构建心血管疾病缺氧信号和机制的多层次调控框架，以开发更多的治疗靶点，合理推进临床研究，包括FDA批准的药物和正在进行的临床试验，指导未来心血管疾病缺氧信号领域的临床实践。

心血管疾病是全球疾病负担的重要组成部分，与缺氧或缺氧密切相关。随着需氧生物的出现和繁荣，氧气在这些生物的生存和进化中发挥了不可磨灭的作用，尤其是高等生命形式。缺氧诱导因子(HIFs)作为缺氧反应的中心分子，在不同物种中表现出显著的保守性。在人体生理状态下，由于组织结构和小动脉和毛细血管的存在，氧分压(pO2)在器官内和器官间波动。氧含量表现出变化，从大肠的低至0.5%到肺部的最高13%不等。然而，一些重要器官将组织氧水平维持在~3- 7%的范围内。

生理状态下细胞肥大导致的需氧量增加，可能不能被血管(或新生血管)提供的氧张力充分满足，也可能导致细胞内高代谢状态引起的假性缺氧状态。这些情况有可能引发随后的不适应病理过程。HIFs通路在心血管生物学领域具有重要意义。在发育中的心脏中，妊娠缺氧的发生启动了由HIF-1控制的特定途径，这对心室和隔膜的形成至关重要。

成人心脏会经历周期性的缺氧，这是自然发生的(例如，在高海拔地区和体育活动期间)以及在异常情况下(如缺血、心肌细胞肥大、炎症和纤维化)。不管刺激是什么，HIF的激活导致HIF-α亚基的稳定。正常情况下，β亚基的半衰期非常短，小于5分钟。相反，β亚基在正常氧条件下保持一致的表达水平在正常氧条件下，HIF脯氨酸羟化酶(PHDs)和天冬酰胺羟化酶(FIH)修饰HIF-1α，导致其降解并抑制转录活性。在缺氧条件下，这些修饰受到限制，使HIF-1α转运到细胞核，与HIF-1β形成二聚体，并结合到缺氧反应元件(HREs)上促进转录。HIF的另一种异构体，称为HIF-2α，检测氧水平，并承担较窄但至关重要的功能，特别是在血管系统中HIF的调控有很大不同，与HIF-1α相比，HIF- 2α通常在相对较高的氧水平下表现出稳定。尽管它们有相似之处，但在与其他转录因子和共调节因子相互作用时，它们也对不同的靶基因施加不同的调控。

与HIF信号直接或间接相关的药物。（图自：Signal Transduction and Targeted Therapy ）

HIF是缺氧反应的中心分子由于氧与内外环境因子之间复杂的相互作用，不同HIF亚型所起的作用具有时空特异性。这种特征可能源于高海拔地理环境的自然选择等内在因素，也可能源于后天因素的修饰，如表观遗传。它也可能与机体在一段时间内对缺氧条件的急性或慢性反应有关。

此外，氧气与地球自转引起的昼夜节律和季节变化引起的冬眠节律之间的相互作用有助于文明的兴衰。心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，严重影响整体健康并导致医疗费用过高此外，这些疾病表现出急性事件(如心脏病发作)和慢性冠脉全闭塞和心力衰竭等慢性疾病的特征。此外，随着泛血管医学整体概念的出现，探索HIF与环境之间的相互作用，特别是与心血管疾病的共性和特征相关的HIF与环境之间的相互作用变得越来越重要。

该文回顾总结了缺氧在心血管发育和疾病中的研究历史和里程碑。然后，从缺氧的发生和进展(氧浓度逐渐降低)、急性和慢性缺氧的表现、缺氧的地理特征(高海拔自然选择)等时空维度探讨了“HIFs开关”。

此外，还强调了表观遗传学对心血管缺氧信号通路的影响。另外，还探讨了缺氧信号通路在自然节律中的作用，以及它们与心血管系统中不同组织和器官的关联，以及它们与其他系统的相互作用。这为了解心血管疾病中缺氧信号的多层次调控信号通路和机制提供了基础。最后，总结了缺氧信号在心血管疾病中的治疗靶点和临床研究进展，以指导今后的临床实践。

来源：iNature

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01652-9

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！