线粒体 | 武汉大学张静团队发现线粒体感知氧气变化的新机制

线粒体在肿瘤细胞适应低氧环境中发挥重要作用，但其具体机制尚不清楚。

近日，武汉大学张静团队在 EMBO Journal 上在线发表题为“A mitochondrial EglN1-AMPKα axis drives breast cancer progression by enhancing metabolic adaptation to hypoxic stress”的研究论文，该研究通过线粒体蛋白质组学分析发现脯氨酰羟化酶Egl N1 ( PHD2 )在缺氧条件下聚集在线粒体上。β2β3环中的EglN1底物结合区域负责其线粒体转位，并有助于乳腺肿瘤的生长。此外，研究人员发现腺苷酸活化蛋白激酶α( AMPKα)是EglN1在线粒体上的底物。EglN1-AMPKα的相互作用对于它们相互的线粒体转位至关重要。

在常氧条件下，EglN1对AMPKα进行脯氨酰羟化后，AMPKα迅速解离，导致其立即从线粒体中释放。相反，缺氧导致Egl N1-AMPKα持续相互作用并在线粒体上积累，形成Ca2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶2 ( CMKK2 )-EglN1-AMPK α复合物，激活AMPKα磷酸化，保证代谢稳态和乳腺肿瘤生长。总之，该研究证实EglN1通过其β2β3环区域作为氧敏感的代谢检查点向线粒体传递缺氧应激信号，这表明EglN1是乳腺癌的潜在治疗靶点。

乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，其发病率高达。缺氧导致代谢重编程和晚期肿瘤进展，这与高级别乳腺肿瘤和乳腺癌患者的不良预后有关，提高对癌细胞在缺氧条件下如何存活的理解促进了有效疗法的发展。例如，缺氧诱导因子( hypoxia-inducible factor，HIF )是一种已知的调节因子，可以驱动细胞对缺氧的适应。在常氧条件下，HIF α被脯氨酰羟化酶EglN1 / 2 / 3羟基化，然后被Von Hippel Lindau ( VHL ) E3连接酶复合体靶向羟基化修饰，用于随后的泛素化和蛋白酶体降解。在缺氧条件下，由于脯氨酰羟化的抑制，HIF α被稳定，并与HIF1 β ( ARNT )二聚化，从而激活致癌过程，如血管生成、糖酵解和葡萄糖转运和红细胞生成。越来越多的证据表明，HIF通路以外复杂的相互作用网络有助于细胞对缺氧的适应。线粒体作为细胞内氧的最大消耗者，首先应对氧水平的波动，是低氧诱导代谢重编程的主要场所。

文章模式图（图源自EMBO Journal  ）

据报道，线粒体对缺氧的适应是通过HIF诱导核编码的COX4异构体2 ( COX4I2 )、线粒体蛋白酶LON、乳酸脱氢酶A ( LDHA )和丙酮酸脱氢酶激酶( PDK1 )的转录来调节ETC活性和TCA循环。缺氧还以不依赖HIF的方式通过线粒体电子传递链( ETC )促进超氧化物的生成，超氧化物导致过量Ca2+的积累，导致Ca2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶( CaMKK )激活，随后刺激能量感受器AMP激活的蛋白激酶( AMPK )抑制合成代谢，促进分解代谢，以恢复代谢稳态。虽然众所周知，线粒体是细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的平台，以启动细胞信号传导，但它们如何作为氧传感信号的支架，从而在低氧胁迫下将它们的适合性传达给细胞的其他部分尚不清楚。该研究证明了脯氨酰羟化酶EglN1通过其β2β3环区域负责线粒体缺氧感知，以控制代谢稳态和乳腺癌进展。

来源：iNature

参考信息：

https://doi.org/10.15252/embj.2023113743

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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