脑科学研究 | STTT：吴松/杜洋等人系统阐述GPCR在神经退行性疾病和精神疾病中的研究进展

近日，深圳大学吴松教授、香港中文大学杜洋教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：G protein-coupled receptors in neurodegenerative diseases and psychiatric disorders 的综述论文。该论文对GPCR在各种神经退行性疾病和精神疾病中的作用，新型GPCR靶标的新机遇以及GPCR药物开发的最新进展进行了汇总介绍。

神经系统利用膜受体来检测细胞外刺激并跨细胞膜传递信号。作为最大的膜蛋白家族，G蛋白偶联受体（GPCRs）使神经系统能够准确地响应外部刺激和内部状态。GPCRs是结构相似的跨膜蛋白，包含七个跨膜（TM）α-螺旋，由三个细胞外环和三个细胞内环连接。神经系统通过表达具有不同配体识别能力的GPCRs，过滤和选择特定的信号进行响应。此外，神经GPCRs的固有配体选择性允许信号传导途径之间的相互作用和适当的整合。研究GPCRs在神经系统中的生理功能以及疾病模型中的病理机制，可以加速GPCR靶向药物的开发。

神经退行性疾病的标志性特征是中枢和周围神经系统中神经组织的逐渐功能丧失。在老年人口中，神经退行性疾病的发病率在增加。据估计，全球有超过5000万人受到神经退行性疾病的影响。阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和多发性硬化症是典型的例子，其中阿尔茨海默病和痴呆症在全球十大死因排名中位列前十。

GPCRs是药物开发最为积极开发的靶点之一。约35%的FDA列出的药物通过GPCRs作用。随着我们对GPCRs在神经系统中的神经中继功能的理解不断加深，许多GPCRs被认为是治疗神经退行性疾病和精神疾病的有前景的药物靶点。

该综述总结了GPCRs在阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和多发性硬化症等慢性神经退行性疾病中的多方面作用，还讨论了GPCRs在精神疾病，包括精神分裂症、双极性障碍、抑郁症、注意力缺陷超活动障碍和妥瑞氏综合症上的最新作用，并强调了对先前未被探索的GPCRs的研究意义，列举了GPCR靶向治疗药物开发的例子。

GPCR在神经精神疾病中的作用

图1：神经退行性疾病和精神疾病中 GPCR 调控的下游信号通路。

CAMK 淀粉样蛋白依赖性蛋白激酶、BACE1 β位点 APP 裂解蛋白 1、TAK1 转化生长因子-β激活激酶、TAB1 TAK1 结合蛋白、PP2A 蛋白磷酸酶 2A、PLC 磷脂酶 C、PDK1 磷脂依赖性激酶 1、二酰甘油（DAG）、 IP3 三磷酸肌醇、Akt 蛋白激酶 B、APP 淀粉样蛋白前体、Bax B 细胞淋巴瘤-2 相关 X、Blk B 淋巴酪氨酸激酶、cAMP 环磷酸腺苷、Casp9 连环酶 9、CREB cAMP 反应元件结合蛋白、ERK1/2 细胞外信号调节激酶、 GSK3β 糖原合酶激酶 3β、Gβγ 游离异三聚体 G 蛋白 beta/gamma 亚基、IKBα 核因子卡巴-B α 抑制亚基、IKKα/β 卡巴-B 激酶抑制因子、MEK 丝裂原活化蛋白、NFT 神经纤维缠结、 NF-κB 核因子卡巴-B、PI3K 磷酸肌酸 3-激酶、PKA 蛋白激酶 A、Raf1 Raf-1 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶、Ras 肉瘤癌蛋白、Rho Ras 同源蛋白、ROCK Rho 相关激酶、SRF 血清反应因子。

治疗发展

小分子通过稳定受体在特定构象状态下来调节GPCR活动。为了探索针对神经精神疾病的基于GPCR的治疗策略。该综述检查了在DrugBank数据库（https://go.drugbank.com/）中已经获得批准的药物（图2a）和处于不同临床试验阶段（图2b）的化合物。总共有92种药物获得了批准，有41个候选药物正在进行临床试验。在图3中显示了选择的受体/药物相互作用。

图2：治疗神经退行性疾病和精神疾病的GPCR靶向药物，a. 已批准用于临床或正在进行临床试验的化合物数量。b. 用于治疗神经精神疾病的GPCR靶向药物的作用模式概要

图3：神经精神药物与GPCR（如肾上腺素受体、多巴胺受体、组胺受体、褪黑激素受体、S1P1/5受体和血清素受体）正交配体结合袋中的关键残基之间的相互作用。小分子通过将受体稳定在独特的构象状态来调节GPCR的活性

来源：生物世界

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01427-2

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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