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1.化学学院毛宗万/曹乾课题组发现高尔基体靶向的铂配合物介导自噬梗阻促进肿瘤细胞凋亡的新机制
2.生命科学学院李剑峰课题组建立碱基编辑器消除脱靶的通用策略
3.地球科学与工程学院黄康有副教授团队揭示了水青冈属植物多样性与东亚夏季风演化的关系
4.测绘科学与技术学院极地海洋与气候变化团队在北极海冰漂移模式模拟研究方面取得新进展
5.先进能源学院童贞助理教授研究揭示模块化晶体结构中类波传输主导的超低热导率机理
6.中山医学院吴忠道教授团队在寄生虫与宿主特异性研究方面取得重要进展
（1）化学学院毛宗万/曹乾课题组发现高尔基体靶向的铂配合物介导自噬梗阻促进肿瘤细胞凋亡的新机制
自噬是一个高度保守的稳态循环过程，涉及到细胞质蛋白或受损细胞器在囊泡（自噬体）内融合，并在溶酶体（自溶体）中进行降解的过程。近来有研究表明，许多应激途径可以在同一细胞内顺序诱导自噬和凋亡，自噬-凋亡串扰共同控制蛋白质转运、细胞进展、死亡细胞清除以及死亡细胞抗原的免疫识别。高尔基体最近被证明是自噬的关键底物，也是癌症治疗的一个有前途的细胞器靶点，但鲜有报道。因此，通过靶向高尔基体激活自噬-细胞凋亡串扰具有重要的病理生理意义，可以是一种很有前途的抗癌策略。
中山大学毛宗万/曹乾课题组联合温州医科大学沈建良教授团队开发了一例单功能卡宾铂配合物，能够选择性的富集在高尔基体并破坏其扁平囊状结构、下调高尔基体结构蛋白（GM130， GRASP65/55）的表达、诱导高尔基体糖基化和转运功能障碍，进而触发了高尔基自噬、但同时又阻断了后续的自噬体与溶酶体融合，即发生自噬梗阻（autophagy obstruction），最终导致了自噬-凋亡串扰和细胞凋亡促进。该配合物对肺癌细胞的毒性比顺铂高20倍，在活体实验中也展现了远优于临床铂药的抗肿瘤疗效，在瘤内给药后不仅能够抑制肿瘤生长、还能够完全消除实体肿瘤，其用于尾静脉给药的纳米胶囊递送系统也具有良好的肿瘤抑制效率。
抗细胞凋亡是癌症的普遍特征，然而很多针对凋亡调节因子的治疗药物抗肿瘤效果不佳。因此亟待发展非凋亡性细胞死亡的新型诱导剂、阐明非凋亡性细胞死亡的调控新机制。该配合物是第一个高尔基靶向的金属铂配合物，揭示了高尔基体应激介导的自噬梗阻促进肿瘤细胞凋亡的新机制，为高效的癌症化疗提供了新的设计思路。
铂配合物诱导细胞程序性死亡的新机制：高尔基体应激介导的自噬梗阻促进肿瘤细胞凋亡
以上研究结果以“A Golgi-Targeted Platinum Complex Plays a Dual Role in Autophagy Regulation for Highly Efficient Cancer Therapy”为题发表于Angewandte Chemie International Edition上。中山大学化学学院博士研究生梁冰冰为该论文的共同第一作者，中山大学化学学院的曹乾副教授和毛宗万教授为该论文的共同通讯作者之一。
来源：中山大学化学学院
https://mp.weixin.qq.com/s/n-xdYXxyhAN8uNw6PUuydQ
（2）生命科学学院李剑峰课题组建立碱基编辑器消除脱靶的通用策略
CRISPR衍生的胞嘧啶/腺嘌呤碱基编辑器（CBE/ABE）由Cas9缺刻酶（nCas9）与胞苷或腺苷脱氨酶融合而成，能够高效实现基因组C>T或A>G的碱基突变，对动植物基因功能研究、作物分子育种和人类遗传病治疗具有重要意义，被喻为CRISPR皇冠上的明珠。和CRISPR技术一样，CBE/ABE也会因gRNA结合到基因组中与靶序列相似的序列而造成脱靶编辑（即gRNA依赖性脱靶）。近年来的研究进一步表明，CBE/ABE包含的胞苷或腺苷脱氨酶结构域会在动植物基因组和转录组中造成不可预测的DNA/RNA随机脱靶编辑（即gRNA非依赖性脱靶）。这种随机脱靶给CBE/ABE的广泛应用带来了负面影响。目前，解决gRNA非依赖性脱靶主要依赖点突变提高脱氨酶的高保真性或引入额外的脱氨酶活性调控元件。然而，提高脱氨酶特异性的点突变策略缺乏通用性，无法适用于不同序列/类型的脱氨酶，而且消除DNA和RNA脱靶的点突变叠加后可能会同时降低脱氨酶在靶位点的脱氨效率；引入脱氨酶调控元件则会增加系统的复杂性，也可能降低其通用性。
作者首先提出关于SAFE策略的构想：从插入nCas9内部的脱氨酶结构域将碱基编辑器拆分为N端和C端两部分，使脱氨酶和nCas9同时失活，以防止脱氨酶的组成型活性造成gRNA非依赖性脱靶。在靶位点处，利用gRNA作为分子胶将拆分的两部分稳定重构为具备完全活性的碱基编辑器，从而实现中靶编辑。作者随后基于脱氨酶嵌入型CBE和ABE（即PIGS-AID10和PIGS-ABE8e），在胞苷脱氨酶AID10或腺苷脱氨酶TadA8e的无序区域内分别设计了7个候选拆分位点，利用植物原生质体瞬时表达系统和CBE/ABE的编辑活性报告系统对PIGS-AID10或PIGS-ABE8e的7种N端片段与7种C端片段之间形成的28种有效组合进行了重组编辑活性筛选。发现从AID10的Gly156-Arg157之间拆分PIGS-AID10或从TadA8e的Gly125-Met126之间拆分PIGS-ABE8e，可实现gRNA介导的中靶编辑。进一步，在水稻、拟南芥植株以及人HEK293T细胞、酵母中先后验证了前述策略介导的中靶编辑效率并全面评估了脱靶效应，发现该策略确实能够大幅抑制gRNA非依赖的基因组和转录组随机脱靶编辑。意外的是，该策略同时还能够降低gRNA依赖的DNA脱靶编辑，并且能够完全抑制CBE造成的缺失或插入（indel）突变。总之，SAFE策略不仅全面提升了动植物中碱基编辑的安全性和产物纯度，而且对不同脱氨酶变体组成的碱基编辑器通用，同时无需引入额外的脱氨酶活性调控元件。可预见的是，拆分后的碱基编辑器由于分子量变小，更利于病毒载体介导的碱基编辑器递送和在作物与人细胞中的表达。
以上研究成果以“Split complementation of base editors to minimize off-target edits”为题发表在Nature Plants，中山大学已毕业博士生熊翔宇和博士后刘科辉为该论文的共同第一作者，李剑峰教授和博士后刘科辉为共同通讯作者。
来源：中山大学生命科学学院
https://mp.weixin.qq.com/s/KFkqO8LkXI0ehR761AR-vw
（3）地球科学与工程学院黄康有副教授团队揭示了水青冈属植物多样性与东亚夏季风演化的关系
目前，壳斗科水青冈属植物在我国有4个种，仅分布于季风湿润区亚热带常绿-阔叶落叶混交林中，但该属植物在欧亚大陆的西侧是温带落叶林的建群植物，仅分布1个种。该属植物在大陆间的差异性地理分布、物种多样性以及其丰富的化石资料使其成为研究东亚地区植物地理和多样性起源的极佳对象。2016年开始，黄康有副教授团队在华南亚热带山地开展了大范围的野外考察和植物DNA样品采集工作，共获得国内水青冈属植物3个主要种27个居群123个个体样品。基于所有个体的浅层基因组测序结果提取叶绿体基因组构建系统发育树，推测谱系分化时间和群体动态历史。获取水青冈属植物59个第三纪化石、296个第四纪化石和3515个现代花粉记录建立其历史地理分布格局。在地理分布数据的基础上进行物种分布模拟推测其地理分布的主控气候因子和历史地理分布。
自第四纪冰期以来，中国水青冈属植物退居于东亚亚热带地区，即使在气候相对温暖的间冰期阶段也并未如欧洲水青冈（Fagus sylvatica）一样发生北界的大幅度扩张，而是南界北移，并不断沿着山体向高海拔迁移，造成分布区的逐渐缩小。水青冈属植物是喜湿的落叶植物，东亚季风气候系统控制下的中国北方春旱是限制中国水青冈属北迁的主控因素。在未来气候变暖条件下，水青冈属植物的地理分布范围将继续缩小，也可能濒临灭绝消失的局面。
谱系分化时间的估算会受到很多因素的影响，很容易得出对物种时空进化历史及机制的错误结论，该研究通过多学科证据交叉印证，证实了以往研究严重低估了中国水青冈的谱系分化时间。关于对中国亚热带地区植物地理的研究比较多，但鲜有研究结合多学科交叉合作攻克相关的科学问题。多学科交叉手段有效结合可以为重建区域生物地理历史、探究生物多样性形成机制提供更可靠的证据。本研究基于多学科证据，在较高精度上重建了中国水青冈植物地理分布和进化历史，提出东亚季风在东亚亚热带地区生物多样性形成演变过程中由正向向负向作用的关键转变，为揭示东亚亚热带地区生物多样性的成因和未来趋势提供了进一步的线索。
基于化石的水青冈属植物历史分布（a）和基于叶绿体构建的系统发育树及群体分化时间、群体动态历史推测（b）
以上研究成果以“Fagus diversification in China in relation to East Asian monsoon evolution”发表于期刊Quaternary Science Reviews。中山大学地球科学与工程学院万秋池博士后为论文的第一作者，黄康有副教授为论文共同通讯作者之一。
来源：中山大学地球科学与工程学院
https://mp.weixin.qq.com/s/D2noqPMjEHNrMF9bYBP9eA
（4）测绘科学与技术学院极地海洋与气候变化团队在北极海冰漂移模式模拟研究方面取得新进展
在全球变暖和北极放大的背景下，北极海冰快速变化，海冰漂移是海冰变化的重要参数。评估国际耦合模式比较计划（CMIP）对北极海冰漂移的模拟能力具有重要意义，可深化对北极气候变化的理解，并降低未来气候变化预测的不确定性。然而，自CMIP6发布以来，缺乏针对海冰漂移模拟能力进行定量化评估的研究。
本研究综合采用海冰漂移误差、海冰面积通量和海冰漂移旋转度等定量指标，对15个CMIP6模式在历史试验（1979-2014）中的海冰漂移结果进行了评估，并结合海面风场和表层洋流数据，对模拟偏差的原因进行了深入分析。
研究结果显示，相较于观测数据，所有模式对海冰漂移速度都存在明显高估，模拟的海冰漂移多年平均速度超出观测数据结果的36%-97%。大多数模式的海冰漂移速度季节变化率（0.74‒1.28 km d−1）也高于观测数据的季节变化率（0.54 km d−1）。此外，1979-2014年间，有7个模式的海冰漂移速度呈显著增加的趋势，但增长速率（0.11‒0.33 km d−1per decade）低于观测数据的增长速率（0.58 km d−1 per decade），另外8个模式未能模拟出统计显著的趋势。
进一步分析表明，模式对海面风场速度及其季节变化率的高估可能是导致海冰漂移速度和季节变化率高估的原因之一，而模式未能模拟表层洋流速度的年际增长趋势可能是无法模拟海冰漂移年际增长趋势的原因之一。
1979-2014观测数据和模式模拟海冰漂移速度年际变化对比图 （右表显示海冰漂移速度增长速率(km d−1 per decade), *表示统计显著）
以上研究成果以“Assessing CMIP6 simulations of Arctic sea ice drift: Role of near-surface wind and surface ocean current in model performance”为题发表于Advances in Climate Change Research，中山大学测绘科学与技术学院极地海洋与气候变化团队首席程晓教授为文章的通讯作者，助理教授王雪为文章的第一作者。
来源：中山大学测绘科学与技术学院
https://mp.weixin.qq.com/s/irTPzhT_NfALJ1BFOup2Wg?poc_token=HJdBM2WjgKXna0nm3aOV9PvdI9Ulilzt0MmbegAd
（5）先进能源学院童贞助理教授研究揭示模块化晶体结构中类波传输主导的超低热导率机理
超低导热固体晶体材料对能源相关应用具有重要意义。为了获得低热导率，当前主要的研究思路是通过调节固体晶体材料中的声子的类粒子传播 (particle-like propagation)，包括晶格畸变、晶格强非简谐性、缺陷工程、纳米工程等实现声子强散射降低热导率，然而忽略了低导热晶体中声子的类波传播(wave-like propagation)对热传导贡献以及影响机理的研究。
研究通过结合密度泛函计算和Wigner输运理论模型，计算了晶体Bi4O4SeCl2晶格热导率κL中类粒子(κp)和类波输运(κc)贡献成分(κL=κp+κc)。利用第一原理计算软件以及自主拓展开发的程序，克服了以往只考虑基态(0 K)下的原子间作用力常数弊端，本研究中严格计算了有限温度下的原子间作用力常数，从而将温度引起的声子重整化和非间歇性引入三声子、四声子以及缺陷散射对热导率影响的计算。研究发现在晶体Bi4O4SeCl2中：(1)沿着该晶体ab平面内，κL随温度的增加而增加，在某一温度时达到峰值，然后在声子-声子散射作用增加的情况下降低，且此时的κL~T -0.887，接近标准~T -1，表明该方向κL主要来源于类粒子传播的贡献；(2) 沿着垂直于ab平面(沿c)方向，κL在 20-300 K 的范围内随温度单调增加，此时的κL~T -0.071，几乎与 温度无关，这种非典型的温度依赖性表明该方向κL具有与类波传播相似的机制(与类粒子传播不同，类波传播没有振动模式，主要是通过类似Zener的隧道效应来传导热量)，同时沿该方向的κL 室温下仅为0.17 W/mK ，是目前所报道的块状无机固体晶体材料中最低的热导率。通过分析该晶体中的声子散射率、声子群速度、平均自由程等特性，发现导致其超低热导率的根本原因是：Bi4O4SeCl2 结构沿着c方向由BiOCl 和 Bi2O2Se 层堆叠组成ABACC（即 Bi2O2-Se-Bi2O2-Cl-Cl）模块晶体构型，即形成了[Bi2O2]2+ 单元内的强键、Bi2O2Se 内[Se]2- 的晶体易变形键和[Cl]- 阴离子的弱范德华键的强弱键耦合，结果使得沿该方向的声子能带为平带，从而导致该方向的声子散射非简谐性显著增强且群速度被严重弱化。
此外，该研究进一步将缺陷散射引入计算模型中，计算与实验结果吻合良好。研究发现κL并没有随温度单调增长，但仅考虑外在缺陷散射的Debye-Callaway模型描述了κL对温度的单调依赖性。显然，Debye-Callaway 模型将κL仅归因于低群速度和外在缺陷散射，从而掩盖了第一原理晶格动力学计算中所揭示的内在非谐波散射的重要作用。
(a) Bi4O4SeCl2晶体结构。(b) 沿 (100) 和 (110) 平面的电子局域函数。(c)平面内和(d)垂直平面方向的晶格热导率与温度的关系。(e) 沿平面内和垂直面方向的声子群速度。(f) 不同温度下的声子色散(左)和声子态密度(右)。(c)平面内和(d)垂直平面方向的晶格热导率(引入缺陷散射)与温度的关系。
以上研究成果以“Glass-like Transport Dominates Ultralow Lattice Thermal Conductivity in Modular Crystalline Bi4O4SeCl2为题发表于Nano Letters。中山大学先进能源学院童贞助理教授为该论文的第一兼第一共同通讯作者，中山大学为该工作的第一完成单位。
来源：中山大学先进能源学院
https://www.sysu.edu.cn/info/2121/35222.htm
（6）中山医学院吴忠道教授团队在寄生虫与宿主特异性研究方面取得重要进展
宿主特异性（host specificity）是病原体与宿主长期相互作用进化的结果，是生物界最基本的特征之一。例如，流行我国的日本血吸虫（Schistosoma japonicum），不同哺乳动物对其易感性有显著差异。此类动物在维持血吸虫病的传播中发挥重要作用，是我国消除血吸虫病面临的最大障碍。然而，也有个别动物对日本血吸虫的感染具有天然抗性，如大鼠和东方田鼠（Microtus fortis），血吸虫在其体内不能完全发育成熟，肝脏中无或较少虫卵肉芽肿的形成，学界称它们为“半适宜宿主”和“非适宜宿主”。东方田鼠是目前已知的抗日本血吸虫能力最强的动物，临床上表现出完全抗性。宿主特异性作为疾病生态学中一个异常重要的领域长期被广泛研究，但许多机理至今仍扑朔迷离。由于东方田鼠的典型生物学特性，因此被认为是研究宿主抗血吸虫的理想动物模型，可深入阐明宿主特异性的机制及宿主与寄生虫相互作用的精确关系。
该研究发现，感染东方田鼠体内的日本血吸虫和曼氏血吸虫(S. mansoni)表面均黏附有大量的免疫细胞，而在感染血吸虫的小鼠体内则未观察到类似的现象。单细胞测序结果显示，黏附在血吸虫表面的细胞主要为巨噬细胞。研究者通过体外实验证实，东方田鼠的巨噬细胞对血吸虫童虫的黏附和杀伤能力明显强于小鼠巨噬细胞。利用巨噬细胞清除剂（clodronate liposomes）清除东方田鼠体内的巨噬细胞后，其体内的虫体表面没有发现免疫细胞的黏附，且血吸虫的存活数量和发育程度显著提高。这些结果表明，巨噬细胞在东方田鼠抗血吸虫感染中扮演重要的角色。在该研究中，研究者证实了这些黏附在血吸虫表面的巨噬细胞可通过一种新的途径—“胞啃作用”（也称啃噬，trogocytosis）杀伤血吸虫童虫。据悉，该文是首次报道宿主的免疫细胞可利用“胞啃作用”参与对多细胞寄生虫的杀伤，这是一种前所未有的免疫细胞杀死哺乳动物体内大体积蠕虫的新方式。
尽管目前关于启动和调控“胞啃作用”的精确机制尚不完全清楚，但该论文研究结果表明，巨噬细胞介导的“胞啃作用”需要补体C3和补体受体3（CR3）来实现对血吸虫的黏附作用。此外，研究者还明确了Ca2+/NFAT信号的激活是调控巨噬细胞发挥“胞啃作用”的关键调节因子。通过体内外阻断Ca2+/NFAT信号通路，发现Ca2+/NFAT信号的阻断可以有效减少巨噬细胞对血吸虫的黏附、胞啃和杀伤作用。
巨噬细胞介导的胞啃作用破坏血吸虫过程的示意模型
以上研究成果以“Macrophage-mediated trogocytosis contributes to destroying human schistosomes in a non-susceptible rodent host, Microtus fortis”为题发表于Cell Discovery期刊，中山医学院吴忠道教授为论文的共同通讯作者。中山医学院沈佳副研究员为该论文的第一作者和共同通讯作者。
来源：中山大学中山医学院
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