【前沿探索】北京科技大学&北京大学第三医院：轻度认知障碍患者早期筛查指标挖掘及靶定位干预和预后评价

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）作为老年性痴呆中最主要的类型，目前全球约有 4600 万 AD 患者，并以 20 年递增 1 倍的速度增加，预计到 2050 年全球患者达 1.3 亿。随着对 AD 研究的不断深入，我们逐渐认识到 AD 是一个连续发展的过程，且其病理变化远远早于临床症状的出现。然而，当前针对 AD特异病理过程的预防/治疗药物试验始终难以走出失败的怪圈。失败的具体原因虽极其复杂，但错失了最佳治疗时机应是关键因素之一，即轻中度 AD 痴呆患者脑组织已发生不可逆损伤。据此我们应转变工作思路，扭转重治疗轻预防的误区，因此预防 AD 的真正希望可能在于针对 AD 临床前期的精准筛查和干预控制。近年来，研究人员将重点放在轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）上，这种障碍发生在AD的早期阶段。

大多数关于MCI患者发病机制的神经影像学研究都依赖于以节点为中心的网络模型，该模型只计算大脑区域之间的相关性。考虑到大脑区域对之间的相互作用，我们使用以边缘为中心的网络模型来研究高阶功能网络相关性。在此基础上，北京科技大学计算机与通信工程学院王卫苹教授课题组与北京大学第三医院赵海燕副主任医师课题组合作揭示了以边缘为中心的分析如何提供MCI和正常对照脑机制差异的指标。使用边缘网络模型计算边缘时间序列。首先，从空间的角度，通过聚类将边缘分配给单个模块。由于每条边都与两个节点相关，因此可以通过将边映射回节点来生成重叠的节点社区。一个大脑区域可以与多个社区相关联。通过观察子网络在社区中的比例并计算熵，可以比较正常对照和MCI大脑网络空间灵活性的变化。其次，从时间的角度，我们计算了每个帧时刻的边缘共涨落幅度。通过平均峰值振幅和峰值过渡时间来比较正常对照和MCI之间大脑网络状态的时间变化。总之，与现有的专注于大脑区域之间相关性的研究相比，我们的研究基于高阶边缘网络，并创新探索了大脑脑区对之间的相关性。

该成果目前已发表在Brain-X（ISSN: 2835-3153，交叉脑科学）上，标题为“Edge-centric functional network reveals new spatiotemporal biomarkers of early mild cognitive impairment”。课题组王卫苹教授为该论文的第一作者。

图1 边缘时间序列的流程图：（A）每个大脑区域的BOLD时间序列。（B） 计算边缘时间序列，它描绘了每一帧处节点之间的共同波动模式。（C） 计算边缘功能矩阵，它测量每对边缘之间的相关性。

图2 聚类边缘时间序列产生重叠社区：（A）使用k-means聚类算法将波动相似的边缘划分为同一社区，将边缘时间序列划分为非重叠社区。（B） 由于每条边缘由两个大脑区域组成，因此可以通过将边缘映射回节点来获得节点的社区分布。彩色条代表不同的社区。矩阵中的每一行代表区域i和其他大脑区域之间的边缘所属的社区以及区域i分布的社区。（C） 列和行分别是大脑的社区和区域。每行中的颜色表示区域m在社区s中的比例。（D）矩阵可以投影到皮层表面上，这里给出了五个社区的地形图。

由于MCI极有可能通过神经调控手段逆转疾病的进一步恶化。以深部脑刺激、经颅磁刺激及经颅电刺激等为代表的临床调控手段仍旧存在着靶点位置、刺激强度及刺激时长难以确定的问题，无法保证对特定患者的治疗效果。据此，为突破现有条件限制，制定针对MCI患者的特异性神经调控策略，北京科技大学计算机与通信工程学院王卫苹教授课题组与北京大学第三医院赵海燕副主任医师课题组合作提出一种轻度认知障碍患者的靶向定位干预和预后评估方法，在阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）公开数据集中证明了对早期MCI患者的疗效（如图3所示）。整体流程包括多模态的磁共振成像处理、特定个体大脑状态模拟及神经刺激方案设计三个部分。考虑各脑区结构连接参数及扩散效应，构建了单脑区的神经动力学模型模拟各脑区的血氧水平依赖信号，实现对大脑状态的参数化。进而基于功能磁共振数据构建的功能连接矩阵，综合多种复杂网络中心性实现对脑内干预靶点的定位，制定多脑区协同的干预调控策略。最终，全脑脑区之间及子网络之间的功能连接对比被用于评估理论的认知障碍干预效果，并发现导入受试者的真实人脑影像数据后，上述方案管道可针对男女受试者分别取得深脑的干预靶点备选方案，并且在干预后保留了脑内的优势功能连接，提升了认知相关的弱势脑功能连接。具体地，对于男性受试者来说，控制网络与注意网络之间的功能得到明显提升，而对于女性受试者来说，边缘网络相关功能连接强度的增强提示了该方法对患者学习和工作记忆能力提升方面的有效性。在未来，设计的多脑区协同的干预调控策略有望为MCI患者相关的脑认知机理探究及临床上的特异性个体脑认知重塑提供理论指导，提高MCI个体的治疗精准度，降低刺激对患者的脑部损伤。

该成果目前已发表在Brain-X（ISSN: 2835-3153，交叉脑科学）上，标题为“Target localization intervention and prognosis evaluation for an individual with mild cognitive impairment”。课题组王卫苹教授及北京大学第三医院的赵海燕副主任医师为该论文的第一作者。

转自：“北科科研”微信公众号

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