Nature Cancer：骨髓瘤逃避 T 细胞结合疗法

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题目：Acquired resistance to a GPRC5D-directed T-cell engager in multiple myeloma is mediated by genetic or epigenetic target inactivation

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2023年8月31日

通讯作者单位：南特大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00625-9主要内容：

嵌合抗原受体T细胞和T细胞重定向双特异性抗体疗法正在改变骨髓瘤治疗的格局。两项研究调查了接受靶向 B 细胞成熟抗原 （BCMA） 和 GPRC5D 的 T 细胞结合疗法的患者复发的遗传和表观遗传耐药机制。

嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞和 T 细胞重定向双特异性抗体 （bsAb） 疗法的出现使复发/难治性多发性骨髓瘤患者的反应率和持续时间达到了前所未有的水平。目前，两种BCMA靶向的CAR T产品（idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel）、一种BCMA-CD3 bsAb（teclistamab）和一种GPRC5D-CD3 bsAb（talquetamab）已在美国和欧洲获批。其中一些疗法目前正在早期挽救治疗线和新诊断的患者中进行研究。尽管很明显，CAR T细胞和bsAb已经改变了多发性骨髓瘤的治疗选择，并将在未来几年继续这样做，但仍有重要的工作需要确定这些新疗法的最佳利用。例如，目前尚不清楚如何对靶向BCMA和GPRC5D的疗法进行最佳测序，这需要更好地了解靶点特异性耐药机制。作者《自然癌症》杂志上——着手表征这种耐药机制，他们的发现可能会转化为改进的实验室程序和个体化治疗（图1）。    

明确确定肿瘤细胞逃避治疗的机制并非易事。从这个角度来看，免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂具有众所周知的作用方式，并且已经用于治疗多发性骨髓瘤数十年。然而，关于对这些药物产生耐药性的问题仍有许多悬而未决的问题。抗BCMA CAR T细胞治疗后抗原表达减少或完全丧失似乎很少见并且在用抗GPRC5D CAR T细胞处理后更常见。在 17 例 BCMA 阴性复发患者中发现了 CAR T 细胞和 bsAb 治疗后双等位基因性TNFRSF<>缺失（编码 BCMA）。在抗GPRC5D治疗后复发的患者中，尚未报告此类数据。

Lee 等人揭示了一种以前未被识别的BCMA抗原逃逸机制，其功能性表位丢失继发于BCMA细胞外结构域中的非截短突变和框内缺失。尽管在肿瘤表面仍检测到BCMA表达，但这些胞外结构域突变对BCMA bsAb的结合亲和力和疗效有不同影响。近一半（6 人中有 14 人）在 BCMA bsAb 治疗后出现疾病进展的患者出现突变事件，导致功能性 BCMA 表位丧失。这一比率远高于抗BCMA CAR T细胞治疗后复发的患者，这可能反映了连续bsAb治疗直至疾病进展导致的持续治疗压力。Lee 等人还描述了 5 例 GPRC5D bsAb 治疗后 GPRC5D 阴性复发，伴有双等位基因缺失或单拷贝数丢失，伴有多起 GPRC5D 突变事件。在bsAb治疗下，GPRC17D缺失是否比BCMA丢失更频繁，以及这是否可能与浆细胞生物学中TNFRSF5（参与增殖和存活）和GPRC<>D（孤儿基因）的功能有关，目前尚不清楚。值得注意的是，作者表明，在bsAb治疗后发现的BCMA胞外结构域突变不会损害其经典配体APRIL的结合或影响下游NF-κB信号转导。    

Derrien等人在三名对 GPRC5D bsAb 治疗获得性耐药的患者中使用单核多组学策略，并确定了抗原丢失的两种机制：双等位基因基因失活和 GPRC5D 启动子和增强子区域的长程表观遗传沉默。值得注意的是，一名基线时 12 号染色体 p 臂缺失的患者在接受 talquetamab 联合卡非佐米治疗仅 7 个月后，就出现了 5 个具有明显 GPRC6D 改变的耐药亚克隆。另外两名患者在开始治疗后不久也复发，但GPRC5D基因座没有改变。然而，大量RNA测序显示GPRC5D表达沉默，尽管该基因在治疗前采集的样本中高度表达。令人惊讶的是，染色质可及性显着丧失，涉及基因周围扩展的 51.1 Mb 区域的 15 个峰。因此，Derrien 等人和 Lee 等人通过遗传、表观遗传学和转录组学分析揭示抗性亚克隆的出现。

这些结果可能会导致诊断实验室的新程序。TNFRSF17和GPRC5D的改变在治疗前并不总是存在，这突出了抗原逃逸的动态性质，并强调了连续肿瘤采样和基因组分析对校准治疗的重要性。BCMA细胞外结构域突变的出现会产生肽变体，这些变体在保持可检测的表面抗原表达的同时，抑制对称单价BCMA bsAb的结合，从而消除其活性。这些发现强调，用于免疫组化识别BCMA细胞质结构域的抗体或用于流式细胞术的抗体不能检测突变的细胞外结构域，不足以预测对抗BCMA治疗的耐药性。理想情况下，制药公司应该生产和许可单克隆抗体，这些抗体可以特异性识别其CAR T细胞和bsAb的靶向表位。这将有助于这些疗法的个体化和排序，因为例如，Lee等人表明，对一种BCMA bsAb的获得性耐药性不一定转化为对与BCMA上不同表位结合的bsAb的原发性耐药性，以及对具有不同化合价或不同结构设计的bsAb的原发性耐药性。Lee等人还证明，BCMA胞外结构域中的特定突变会干扰γ-分泌酶对BCMA的切割，从而产生与肿瘤负荷不一致的较低水平的可溶性BCMA（sBCMA）。这些发现质疑sBCMA作为衡量多发性骨髓瘤治疗效果和残留病灶的特异性。最后，使用单细胞方法，Lee等人和 Derrien 等人结果显示，一些患者在复发时仍有肿瘤细胞，TNFRSF17和GPRC5D位点未改变。这些观察结果强调了更好地了解免疫介导的对CAR T细胞和bsAb的耐药性的重要性，以及开发生物标志物以预测对免疫疗法的反应。

使用 CAR T 细胞和 bsAb 治疗多发性骨髓瘤的药物正处于开发的早期阶段。因此，首次人体试验与发现抗BCMA和抗GPRC5D治疗后导致复发的遗传机制之间的时间间隔非常短。这些数据可能为现有免疫疗法的最佳测序和组合提供信息，并有助于改进下一代T细胞重定向剂的设计。因此，这些研究与以前的报告一起 ，为塑造多发性骨髓瘤的治疗格局做出了重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00625-9    

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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