Nat Rev Microbiol重磅：结直肠癌的微生物环境

背景

结直肠癌 (CRC)是全球发病率和死亡率的重要来源，迫切需要改进预防和治疗策略。随着我们对CRC认识的加深，越来越明显的一点是，肠道微生物群 (由与结肠直接接触的数万亿微生物组成)在CRC发生和进展中发挥着重要作用。了解个体微生物和复杂微生物群落在结直肠癌发病机制中的作用及其相关机制，将有助于产生新的结直肠癌预防和治疗干预措施。

简介

2023年10月4日，来自美国约翰霍普金斯大学医学院的Maxwell T. White和Cynthia L. Sears在Nat Rev Microbiol (IF：88.1)杂志上发表名为The microbial landscape of colorectal cancer的综述[1]。

主要结果

结直肠癌发病的微生物机制

了解肠道微生物群导致结直肠癌的潜在细胞和分子机制对临床干预措施的发展至关重要。通过对pks+大肠杆菌、ETBF和具核梭状芽孢杆菌的研究，我们已经获得了结肠中细菌致癌的大部分机制信息，但最近的研究表明，许多其他推定的CRC驱动微生物依赖于类似或直接聚合的机制，这提示它们是理解微生物群对CRC的贡献的广泛有用模型。与微生物群相关的肿瘤发生机制可大致分为三类：遗传毒性、宿主免疫调节和致癌信号通路的激活，如下文所讨论 (图2)。

基因毒性

CRC根本上是一种遗传性疾病，结肠上皮的增殖细胞在从正常到良性腺瘤再到恶性癌的过程中逐渐积累突变。微生物可能通过直接产生基因毒素或间接刺激宿主产生活性氧和氮 (分别为ROS和RNS)来损伤结肠上皮细胞的DNA，从而启动和/或加速这一过程。虽然大多数DNA损伤会在对结肠上皮细胞无关紧要的情况下被修复，但一小部分DNA损伤事件会导致“驱动基因” (如apc)的突变，从而不可逆地推动细胞走向转化的道路。CRC的发生与三种高度不同的细菌基因毒素有关：大肠杆菌素 (colibactin)、CDT、以及最近由摩根摩根菌产生的吲哚胺 (图2a)。

宿主免疫调节

因此，涉及肠道微生物的致瘤机制几乎总是涉及免疫成分 (图2b)。在ETBF中，数据显示，除了其毒素BFT，免疫细胞产生的IL-17作用于结肠上皮细胞和信号转导和转录激活因子3 (STAT3)信号通路都是诱导肿瘤发生所必需的。ETBF依赖于BFT介导的上皮屏障破坏和与直觉相反的调节性T (Treg)细胞扩增，刺激结肠固有层中产生IL-17的Th17细胞分化。IL-17信号刺激远端结肠产生CXC趋化因子，从而驱动髓系细胞 (包括MDSCs)的募集到发展中的肿瘤微环境中。髓系细胞 (如多形核白细胞)产生ROS和RNS，损伤结肠上皮细胞DNA，促进肿瘤发生，而MDSCs通过多种机制抑制效应T细胞功能，包括精氨酸酶产生和诱导Treg细胞分化，从而促进具有免疫抑制作用的肿瘤微环境。IL-17信号通路激活结肠上皮细胞中的细胞外信号调节激酶 (ERK)， p38和NF-κB，促进趋化因子的表达以及上皮细胞的存活和增殖。与ETBF相似，最近还发现具核梭状芽孢杆菌、微小芽孢杆菌和艰难梭菌诱导TH17细胞产生粘膜IL-17，这表明这四种细菌之间有一种保守的发生肿瘤的免疫机制。

致癌信号通路的激活

除了激活促进结肠上皮细胞转化的炎症程序外，CRC相关微生物还可以通过其毒力因子直接激活上皮致癌信号通路 (图2c)。

图2. 结直肠癌发病的微生物机制

CRC微生物群落

虽然在理解个体微生物在结直肠癌的病原发生中的作用方面已经取得了实质性进展，但越来越清楚的是，微生物群落的集体特性 (如它们的结构、基因含量和代谢输出)在人类疾病的背景下至少与它们的个体成员一样重要 (图3)。我们首先讨论粘膜生物膜作为CRC发展的原型致病微生物群落结构，然后讨论微生物群的净代谢输出如何影响CRC的发病机制。

有趣的是，在这些患者的生物膜覆盖的正常结肠黏膜中观察到不同的分子改变，包括E-钙黏蛋白染色减少，IL-6和pSTAT3染色增加，多胺代谢物N1、N12 -二乙酰精胺水平增加，以及细胞增殖增加 (图3a)。生物膜接触与正常黏膜的这些癌前变化之间的相关性表明，黏膜生物膜可能在CRC发病机制中发挥作用，特别是在升结肠中。随后的小鼠模型研究表明，在易患多种肿瘤的小鼠模型中，来自生物膜阳性而非生物膜阴性患者活检的黏膜匀浆能够诱导肿瘤发生，这为生物膜具有致癌性的假设提供了支持。虽然生物膜诱导癌变的确切机制尚不清楚，但与生物膜相关的肿瘤发生之前，结肠髓样细胞和TH17细胞浸润，其方式与已知的致癌性细菌产生的肿瘤发生相似。粘膜生物膜的形成可能促进了致癌性细菌与上皮的直接接触，一项对家族性腺瘤性息肉病患者的研究表明，ETBF有助于pks+大肠杆菌侵入黏液层。对生物膜如何诱发癌发生的确切研究是未来研究的主要领域，因为右侧CRC往往在后期被当前的筛选方法检测到，并且预后比左侧CRC更差。

图 3. 微生物群落与结直肠癌发病机制

结论及展望

在这篇综述中，我们讨论了关于CRC中肠道微生物群的整体紊乱、特定微生物与CRC的关联、微生物驱动CRC发展的潜在机制以及复杂微生物群落在CRC发病机制中的作用的最新证据。虽然近年来我们对微生物群和CRC之间的关系的理解有所改善，但我们的发现强调了当前研究中需要填补的实质性空白，进而这些知识才能用于造福患者。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41579-023-00973-4

参考文献

1.White Maxwell T,Sears Cynthia L,The microbial landscape of colorectal cancer.[J] .Nat Rev Microbiol, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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