背景：
人类癌症对磷酸化依赖的信号、有丝分裂多活性和DNA损伤后的存活都有共同的要求。癌蛋白CIP2A (PP2A的癌性抑制剂)可以协调所有这些癌细胞特征。除了通过抑制蛋白磷酸酶PP2A来控制癌细胞磷酸化蛋白质组外，CIP2A还直接与DNA损伤蛋白TopBP1(拓扑异构酶II结合蛋白1)相互作用。因此，CIP2A允许DNA损伤细胞进入有丝分裂，并且对于同源重组(HR)介导的DNA修复缺陷的有丝分裂细胞(例如BRCA突变体)至关重要。CIP2A-TopBP1复合体对于有丝分裂时染色体碎片的聚集也很重要。在临床上，CIP2A是基底样三阴性乳腺癌(BL-TNBC)的疾病驱动因子，也是许多癌症类型中有希望的癌症治疗靶点。
简介：
2023年10月2日，来自芬兰图尔库大学生物医学研究所和FICANWest癌症中心的Jukka Westermarck教授课题组在Trends in Cancer（IF: 18.4）杂志上发表题为“CIP2A coordinates phosphosignaling, mitosis, and the DNA damage response”的文章[1]。
主要结果：
CIP2A与人类癌症患者生存差和治疗耐药相关。
CIP2A在约70%的癌症中过表达，并与患者预后不良相关(在泛癌症荟萃分析中也发现了这一点)。此外，在几种癌症中，高CIP2A表达与治疗反应差相关。两项药物筛选研究揭示了CIP2A在癌症治疗耐药中的一般作用，其中CIP2A抑制使癌细胞对数十种临床可用的癌症疗法敏感。作为一个具体的代表性例子，20%不表达CIP2A的卵巢癌患者在标准化疗后有更长的无复发生存期，CIP2A缺陷肿瘤对活性氧(ROS)诱导剂APR-246 (Eprenetapopt®)高度敏感。因此，肿瘤CIP2A
状态可以作为癌症侵袭性和治疗敏感性的生物标志物。
CIP2A的调控。
在大多数正常细胞中，除了精子细胞、肠干细胞和一些免疫细胞外，CIP2A的表达量非常低，而在许多癌细胞中，CIP2A的表达量要高几倍。在大多数人类癌症中，CIP2A既没有基因扩增也没有突变[8]，但CIP2A蛋白通过转录机制和增加的蛋白质稳定性而过度表达。几种致癌转录因子，如MYC、E2F1、STAT3和ETS家族蛋白，通过结合CIP2A基因启动子促进CIP2A的表达。此外，CIP2A在翻译后稳定MYC和E2F1蛋白，并刺激ETS因子上游的分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号。CIP2A及其效应蛋白相互支持表达的前馈回路可能解释了大多数癌细胞中CIP2A的高表达。在大多数癌症中发现肿瘤抑制基因TP53的失活突变，这些突变与CIP2A的表达呈正相关。机制上，TP53失活通过P21-E2F1轴驱动CIP2A mRNA表达。
CIP2A驱动肿瘤发生。
在几项独立研究中，siRNA或短发夹(sh)RNA抑制CIP2A已被证明可以抑制异种移植肿瘤的生长，包括大多数常见的人类癌症类型。此外，当Cip2a敲除小鼠用DMBA处理，或通过与HER2癌蛋白过表达小鼠杂交诱导肿瘤发生时，与Cip2a野生型小鼠相比，形成的乳腺肿瘤明显减少。有趣的是，在DMBA处理的小鼠中，其他组织的肿瘤发生模式没有明显的差异，并且局部磷酸酯/ DMBA治疗的皮肤癌变或转基因诱导的小鼠高级别卵巢癌启动不需要Cip2a。总之，这些数据表明，至少在小鼠中，Cip2a在肿瘤发生中具有组织或肿瘤类型选择性作用。
图1：CIP2A的转录和翻译后调控
CIP2A和DDR。
真核细胞已经进化出了一个复杂的集成和相互关联的信号级联，统称为DDR，用于检测和修复DNA损伤。DDR还激活细胞周期检查点，这些检查点可以在细胞周期进一步发展之前阻止细胞并为修复损伤提供必要的时间。DDR机制正日益成为癌症治疗的重要靶点。
直到2021年，CIP2A仅被认为是PP2A的致癌抑制剂，但最近发现CIP2A是中心DDR支架蛋白TopBP1的直接相互作用伙伴，改变了这一观点。此外，在DepMap癌细胞基因本质筛选数据中，CIP2A被鉴定为与topbp1功能最接近的同源基因，并被发现与许多其他DDR基因如RHNO1、H2AX、MDC1、POLQ和NBN在功能上共依赖。此外，CIP2A、TOPBP1和POLQ之间存在显著的共表达相关性。在功能上，CIP2A被发现是DNA损伤诱导的小鼠乳腺肿瘤发生以及BRCA缺陷乳腺癌细胞存活所必需的。
这些结果很快得到了证实，Durocher及其同事还发现了CIP2A-TopBP1的直接相互作用，并证实了CIP2A在HRD细胞中的重要作用。此外，MDC1被证明是CIP2A-topbp1复合体的一部分，CIP2A抑制会损害辐照细胞的存活。然而，在研究的设计上存在显著差异。Laine等人关注CIP2A-TopBP1相互作用在连续循环间期细胞中的作用，特别是在G2/M检查点，而两项后续研究只关注CIP2A-TopBP1相互作用在有丝分裂细胞中的作用。
CIP2A协调致癌磷酸化信号、有丝分裂和DDR。
CIP2A的致癌作用与其促进致癌转录因子(如MYC或E2F1)或致癌途径(如ERK、AKT和NF-κB)磷酸化的作用有关。然而，最近的数据显示，MYC调控并不能全面解释为什么CIP2A对HRD癌细胞的存活特别重要，或者它在小鼠乳腺肿瘤发生中的作用。因此，全面了解CIP2A在癌细胞中调控的靶蛋白及其过程是十分必要的。最近的一项质谱蛋白质组学分析显示，CIP2A调节100种蛋白质的磷酸化，这些蛋白质涉及细胞骨架、核膜、RNA剪接、表观遗传学和基因表达。有趣的是，MYC中与CIP2A活性主要相关的磷酸化位点丝氨酸62在数据集中被CIP2A耗尽而去磷酸化，尽管它受到的影响远小于许多其他未研究的CIP2A靶磷酸化位点。例如，CIP2A阻止负转录延伸因子NELF-A的去磷酸化，从而促进基因表达和癌症进展。CIP2A也被发现调节一些DDR蛋白的磷酸化，但其功能相关性仍有待确定。
图2：细胞周期中CIP2A的细胞质-核穿梭
因此，我们假设CIP2A是一种强大的人类癌蛋白，它在致癌磷酸化(超越MYC和其他常见的怀疑)、有丝分裂和DDR的十字路口发挥作用。这种协调功能可能与BL-TNBC等依赖于高增殖和DNA修复活性的癌症类型特别相关。事实上，CIP2A的表达是由EGFR活性和TP53突变驱动的，这两者都是BL-TNBC的标志。在HRD癌细胞中，CIP2A也受到组成型DDR和线粒体复合体I活性的正调控。在这些HRD BLTNBC细胞中，CIP2A促进MYC和E2F1活性，减弱DNA损伤诱导的G2/M检查点激活，并在有丝分裂期间保护染色体稳定性。因此，这种独特的CIP2A协调能力可以解释为什么它的高表达与BL-TNBC患者预后不良相关。
CIP2A作为磷酸化信号和DNA完整性的分子协调者的另一个重要作用是在有丝分裂和防止微核中染色体碎裂。这两个过程都是由(微)核膜中Lamin家族蛋白的重排引发的，然后是CIP2A-TopBP1复合体的核进入。CIP2A和PP2A是Lamin蛋白磷酸化和核膜功能的重要调节因子，因此CIP2A介导的PP2A抑制可能在功能上参与了确保CIP2A-Topbp1复合物的微核包膜通透性。
图3：CIP2A协调了HRD癌症的特征
结论和展望：
最近的研究发现CIP2A在功能上与几种真正的DDR蛋白相关，它在G2/M检查点中的作用，它对HRD癌细胞的重要性，以及它在染色体分裂中的作用，为癌症研究开辟了全新的方向。重要的是，这些研究的所有主要发现都得到了不同小组的验证。然而，许多问题仍未解决。最明显的问题之一是分子解释为什么CIP2A-TopBP1复合物对HRD癌症至关重要。除了opbp1之外，还有许多CIP2A-共依赖的DDR基因可能提供这个问题的答案。一个有趣的前景是POLQ，它参与了微同源介导的末端连接(MMEJ)。据报道，HRD肿瘤过度表达并高度依赖POLQ。POLQ和CIP2A在BLBC中共表达并且是共依赖基因，这一事实表明POLQ可能与CIP2A在HRD细胞中的重要作用有关。CIP2A和POLQ都被PLK1磷酸化，POLQ磷酸化对有丝分裂中DNA dsb的修复很重要，这一结果进一步加强了这一观点。
最近发现的CIP2A-TopBP1复合物在平衡色断中的作用是令人兴奋的，约5%的癌症病例表现出这种色断表型。此外，CIP2A-TopBP1复合物在HRD缺陷癌细胞中的重要作用预计与高达30%的癌症相关。最后，由于PP2A抑制是人类癌症发展的先决条件，而CIP2A在高达70%的癌症病例中过表达，这些数字使其成为一种普遍相关的癌蛋白，也是一种非常有希望的跨癌症类型的治疗靶点。这种观点被进一步加强，因为它对于正常的开发是必不可少的。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2405-8033(23)00173-5
参考文献：
[1] Nagelli S, Westermarck J. CIP2A coordinates phosphosignaling, mitosis, and the DNA damage response. Trends Cancer. 2023 Oct 2:S2405-8033(23)00173-5. doi: 10.1016/j.trecan.2023.09.001. Epub ahead of print. PMID: 37793965.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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