背景：
染色体不稳定性(CIN)，癌症的一个标志，促进细胞内在的炎症信号。虽然炎症通常被认为是肿瘤抑制，但这种关系在CIN的癌症中更为复杂。作者讨论Li等人的新发现，这些发现可以解释具有CIN的癌细胞如何耐受、采用和重新连接CIN诱导的炎症反应以促进肿瘤发生。
简介：
2023年10月30日，来自荷兰格罗宁根大学和格罗宁根大学医学中心欧洲老老龄化生物学研究所的Floris Foijer教授课题组在Trends in Cancer（IF: 18.4）杂志上发表题为“Taking the STING out of CIN”的文章[1]。
主要结果：
染色体分离的保真度是保存基因组完整性的关键。在这个过程中持续的不准确，被称为CIN，导致核型失衡。CIN对未转化细胞的细胞活力有害，但在人类癌症中却被很好地抑制。这清楚地反映在它在大多数人类癌症中的发生，以及它与患者预后不良、治疗抵抗、免疫逃避、肿瘤侵袭性和转移的关系。尽管这是癌症的一个标志，但我们仍然不完全了解癌细胞是如何适应和潜在地利用它的。
一种潜在的分子应对机制是CIN诱导的细胞内在炎症信号。CIN不仅会导致染色体拷贝数的改变，还会导致微核的形成。这些易破裂的微核含有基因组双链DNA (dsDNA)，在微核膜被破坏后，可以暴露在细胞溶胶中。细胞溶胶配备了各种先天免疫传感器，在识别病原体和/或损伤相关的分子模式后，启动细胞内在的炎症反应。这些先天免疫传感器中的一些，如环GMP-AMP合成酶(cGAS)，被微核产生的基因组dsDNA激活。cGAS的激活随后导致下游干扰素基因效应刺激因子(STING)的刺激，随后是以I型干扰素(IFN)反应为特征的促炎信号传导。虽然这一过程被发现是一种病毒防御机制，但在癌症的背景下，它被认为是肿瘤抑制免疫的重要驱动因素。
然而，在显示CIN的癌症中，cGAS/STING信号被描述为促进肿瘤而不是抑制肿瘤。例如，已发现cGAS/STING信号的激活可促进(诱导)CIN的癌细胞存活。在这种情况下，具有CIN的癌细胞依赖于下游非典型NF-κB/白细胞介素(IL)-6/ STAT3信号，通过对抗促凋亡的I型IFN/ STAT1信号来存活。此外，研究发现，CIN诱导的cGAS/ STING信号的慢性激活促进了转移。这种由CIN驱动的表型也依赖于构成性cGAS/ STING激活下游的非典型NF-κB信号。总之，这些研究提供了一种解释，即具有CIN的癌细胞如何利用并重新连接由CIN引起的细胞内在炎症反应来驱动肿瘤发生。
虽然越来越清楚的是，CIN表型影响转移潜能，并且现在已经确定cGAS/STING炎症信号促进先天免疫，但尚不清楚CIN介导的转移表型是否以及如何依赖于免疫系统。为了更好地理解这一机制，Li等人最近在Nature上发表的一项研究比较了CIN低和CIN高同基因癌细胞模型在免疫功能正常和免疫功能低下小鼠中的转移潜力。这一比较表明，虽然在植入CIN高水平癌细胞后，两种背景下的转移都增加了，但在免疫能力强的小鼠中，这种影响要强10倍。cGAS或STING的失活显著降低了转移电位，但仅在免疫能力强的小鼠中，这表明CIN诱导的慢性cGAS/STING炎症信号对转移的影响依赖于免疫系统。
图1：染色体不稳定性(CIN)介导的cGAS/STING激活促进下游炎症信号的重新布线。(A) CIN促进cGAS/STING信号转导。例如，急性药物性CIN诱导的急性STING刺激可刺激促炎干扰素(IFN)信号的上调，而IFN信号与抗肿瘤免疫有关。然而，慢性STING刺激，存在于许多显示CIN的人类癌症中，导致STING表达水平降低，下游信号从促炎IFN信号到免疫抑制性ER应激/UPR反应信号的重新连接，从而促进转移。(B)急性或慢性STING激活的情境依赖性反应与cGAS活性和STING蛋白水平之间的负相关相关。绘制患者的这些反应可以帮助分层谁将受益于STING激动剂。
为了揭示CIN介导的慢性STING激活如何与免疫系统合作驱动转移，使用新开发的工具ContactTracing比较了STING精通和CIN低和CIN高的肿瘤(免疫)微环境(TME)中的细胞-细胞相互作用。该工具基于单细胞RNA测序数据的内在变异性，预测配体在其原生环境下对其靶细胞的影响。ContactTracing分析显示，与CIN低的肿瘤相比，CIN高的肿瘤表现出更多的免疫抑制和原转移性，其特征是M2样巨噬细胞的富集和功能失调的CD8+ T细胞。这种与CIN高相关的免疫抑制TME表型依赖于STING的表达，因为在CIN高的癌细胞中去除STING产生的肿瘤的TME与CIN低的癌细胞产生的肿瘤相当。癌细胞-TME相互作用的潜在变化与内质网(ER)应激/未折叠蛋白反应(UPR)信号和IFN信号相关，这两种信号分别以CIN和STING依赖的方式上调和下调。因此，与先前的研究一致，CIN介导的慢性STING激活通过重新连接下游炎症信号来增加应激/上行信号，并减少促炎IFN信号，从而促进免疫抑制性TME。
为了揭示CIN介导的慢性STING激活与免疫抑制性内质网应激/UPR信号在驱动转移中的相互作用的分子机制，作者比较了UPR传感器缺失的CIN高癌在免疫缺陷和免疫正常小鼠中的转移潜力。正如我们所观察到的，cGAS-和STING-缺陷肿瘤的转移潜力仅在免疫能力强的小鼠中降低，这种相互作用依赖于癌细胞内在的STING激活。同样，在免疫能力小鼠中，药物介导的STING抑制抑制了同基因高CIN肿瘤的内质网应激反应，延长了生存期，减少了转移的数量。正如预期的那样，注射CIN高STING缺失癌细胞的小鼠比注射CIN高STING的癌细胞的小鼠寿命要长得多，但STING抑制降低了这些小鼠的存活率，可能是由于STING抑制剂对免疫系统的影响。
为了确定慢性STING激活的环境依赖性反应，用2'3'-cyclic GMP-AMP (cGAMP)反复刺激人成纤维细胞以激活STING，并平衡下游ER应激/UPR和IFN信号。与人类癌症的研究结果一致，STING蛋白水平随着时间的推移而降低，这与内质网应激信号的增加和IFN信号的减少相吻合，这一过程被称为速反应。与这一发现一致，在具有低水平STING蛋白的癌细胞系中，通过消耗cGAS来减弱慢性STING激活，可以恢复STING蛋白水平，证实了cGAS活性与STING蛋白水平之间的反比关系。因此，量化cGAS和STING蛋白水平可以帮助区分哪些患者受益于STING抑制剂，哪些患者受益于STING激动剂。
结论和展望：
总的来说，这项出色的工作不仅提供了对CIN癌症如何利用cGAS/STING炎症信号通过塑造TME来促进肿瘤转移的更好理解，而且还提供了对cGAS/STING下游信号的时间动态的更多见解。该研究解释了慢性cGAS/STING激活如何在CIN癌症中导致下游信号的重新布线，以及这如何帮助这些肿瘤细胞转移。因此，这项工作为患者分层和治疗干预开辟了新的临床途径，以提高CIN癌症患者的生存率和预防转移。
原文链接：https://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033(23)00194-2
参考文献：
[1] van den Brink A, Foijer F. Taking the STING out of CIN. Trends Cancer. 2023 Oct 6:S2405-8033(23)00194-2. doi: 10.1016/j.trecan.2023.09.010. Epub ahead of print. PMID: 37806895.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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