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题目：A multi-stem cell basis for craniosynostosis and calvarial mineralization
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年9月20日
通讯作者单位：威尔康奈尔医学院
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06526-2
主要内容：
头骨中有两组干细胞，它们能产生类似类型的后代细胞，这一发现对干细胞研究领域产生了重大影响，并揭示了影响许多儿童的发育障碍。
成年后，维持组织功能所需的分化细胞由组织内的干细胞生成，通常由单一干细胞群生成。但是，Bok等人1在《自然》杂志上撰文报告说，头骨中蕴藏着两种不同的干细胞群，它们在生理条件下具有互补功能，但在导致失调的条件下却可能以相反的方向工作。
颅骨容纳并保护大脑，由八块骨头组成，由细胞带相互连接。这些被称为 "缝合线 "的骨带在促进颅骨生长以适应大脑发育方面起着至关重要的作用。这种发育在新生儿时期非常明显，随着年龄的增长会逐渐减弱，但一直持续到成年。颅骨发育不良是一种常见疾病（每 1 万名儿童中就有 4 到 5 名患儿），由这些缝线过早融合引起，限制了颅骨的扩张，导致脑部压力增加，造成认知和学习困难。
大量研究表明，颅骨缝中存在干细胞（通常称为颅骨干细胞（CSC））及其后代，它们通过产生称为成骨细胞的细胞来促进颅骨的形成。CSC已被各种标记物所识别，包括基因Gli14、Axin25和Prrx16的表达。然而，这些研究的许多结果并不一致，而且由于用于鉴定 CSCs 的方法在选择性和严谨性方面存在差异，因此一些关键问题仍未得到解决。
人们普遍认为，造血干细胞的耗竭是导致颅颧骨发育不良的主要原因，因此用这些细胞重新填充缝合线可恢复其功能并使颅骨扩张。Bok 等人在研究中对这一假设提出了质疑。他们认为，由于缝合需要新骨的形成，因此干细胞的耗竭实际上会导致缝合保持开放状态。
为了验证这一假设，作者培育了小鼠，并对小鼠中的造血干细胞进行了基因改造，这些造血干细胞因表达 Ctsk 基因 而被鉴定出来。更具体地说，这些细胞（被称为 CTSK CSCs）被改变成不表达 Twist1 基因；TWIST1 蛋白在人类中的功能缺失与 Saethre-Chotzen 综合征有关，该综合征会导致颅骨畸形。作者观察到，这些CTSK造血干细胞经历了一种程序性细胞死亡，这一过程与小鼠的缝线融合有关。这些发现促使作者开始寻找除CTSK造血干细胞以外的其他造骨细胞。
Bok 及其同事的全面分析表明，观察到的融合是通过一种叫做软骨内骨化的过程发生的。这就提出了软骨生成细胞（软骨细胞）从何而来的问题。在正常情况下，缝合线中没有软骨细胞（一种颅骨缝合线除外，它的发育起源与其他类型的缝合线不同 ，因此与目前的研究结果无关）。
进一步研究发现，存在另一种以表达 Ddr2 基因为特征的 CSCs 群体（DDR2 CSCs），它们通常产生的细胞类型与 CTSK CSCs 产生的细胞类型相似（图 1）。然而，作者发现，在没有CTSK CSCs的情况下，DDR2 CSCs会分化成软骨细胞，从而促成观察到的缝合融合。值得注意的是，今年发表的一项独立研究也发现DDR2表达的细胞是缝合++++。
从科学的角度来看，发现具有相同发育起源的两个不同干细胞群位于同一组织并产生类似类型细胞的情况，是非常令人兴奋的。这一发现凸显了干细胞生物学的复杂性，如果类似的排列出现在其他器官中，将对我们理解干细胞如何更广泛地参与组织再生产生重要影响。
尽管如此，仍有几个问题需要解答。改变一个干细胞群的大小会影响另一个干细胞群的行为，这一观察结果表明这些干细胞群之间存在相互作用，其潜在机制仍有待探索。Bok 等人发现了一种机制，它涉及 CTSK CSCs 分泌激素 IGF1；这种激素与 DDR2 CSCs 上的受体结合会阻止软骨形成。然而，这种相互作用可能比这复杂得多，很可能涉及已知会影响干细胞的其他蛋白质++。
另一个需要进一步研究的问题是不同研究结果之间的部分差异。
基因消减表达 Gli1 的细胞（可能包括 CTSK 和 DDR2 CSCs）会导致缝++突然融合，这与融合需要 DDR2 CSCs 的结论相矛盾。与此相反，表达 Prrx1 的细胞（也可能包括两种 CSCs 群体）的消融不会导致颅骨畸形+。尽管 Bok 等人发现消减 CTSK CSCs 中的 Twist1 基因会导致缝合融合，但消减 Gli1 表达细胞中的相同基因却不会+ --这表明 DDR2 CSCs 中的 Twist1 可能在促进这些细胞分化为软骨细胞方面发挥作用。这些差异和可能性仍有待探索+。
从临床角度来看，Bok 及其合作者的重大发现极大地增进了我们对颅颅骨融合症发病过程的了解。
传统的治疗方法是通过手术打开融合的缝合线，但经常会发生反噬，这一现象显然需要研究。在这种情况下，进一步确定两种干细胞群之间的关系以及可能导致再融合的其他细胞源的特征就相当有意义了。这将建立在硬脑膜（颅骨下面的一层纤维膜）细胞可以防止回输的发现基础之上。也许 Bok 及其同事的发现将为开发治疗颅骨发育不良症的新疗法开辟新的研究途径。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06526-2
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