中华医学科研管理杂志 2023年·36卷·04期 李文强 褚红玲 李海燕 赵一鸣 詹思延 曾琳
摘要
目的系统梳理和归纳我国研究者发起的临床研究 (Investigator-Initiated Clinical Trial, IIT) 质量管理关键环节的薄弱点，对其进行定量评估和证据综合，为后续建立我国IIT质量管理完备体系提供参考。
方法根据范围综述报告规范(PRISMA-ScR声明)，明确研究问题后我们进行了系统文献检索、文献筛选、IIT质量管理问题的数据提取以及证据综合。
结果本研究最终纳入73篇文献，发现立项阶段缺乏方法学及统计学专家的指导支持 (60.9%)、实施阶段缺乏研究经费或经费管理不当(49.3%)、结项阶段档案材料管理不当 (70.0%)是探究最频繁的问题。Meta分析结果显示：经证据综合后，知情同意签署不规范、原始数据不可溯源、研究进度延迟和方案违背问题的发生比例均在40%以上，但结果存在一定异质性。
结论IIT质量管理尚存在突出问题亟待解决，未来研究需要进行更多的实践调研获得定量数据以及针对管理方案进行示范应用，进一步开展IIT质量管理领域的开拓性探索和研究，提出切实有效提升IIT研究质量的方案和策略。
前言
研究者发起的临床研究 (Investigator-Initiated Clinical Trial, IIT) 和医药企业发起的注册临床试验 (Industry-Sponsored Clinical Trial, IST) 同属于临床研究[ 1 , 2 ]。近年来，IIT蓬勃发展，在临床研究体系中的地位和作用日益提升[ 3 , 4 , 5 , 6 ]，与IST形成优势互补，如上市药物新适应症发现、临床诊疗手段优劣比较、罕见病研究等[ 7 , 8 , 9 , 10 ]，有效拓展了临床研究的深度和广度，为循证医学提供依据[ 3 , 11 ]。国家卫生健康委于2021年9月发布的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》(以下简称《管理办法》)中对规范IIT管理提出了明确要求[ 12 ]，但我国IIT的起步较晚，伴随而来的一系列问题日益凸显，虽然已取得相关成果和进展[ 13 , 14 , 15 , 16 ]，但仍与药物临床试验质量管理规范存在不小差距，制约了我国高水平临床研究成果的产出[ 6 , 17 , 18 ]。IIT质量管理涉及临床研究各个阶段，关系着研究结论的真实性和可靠性，是保障研究质量的关键。范围综述(Scoping review)是一种通过系统检索、筛选、综合等手段明确某一特定主题或研究领域的文献，从而为临床实践、政策制定和研究开展提供关键概念、研究空白、证据来源与类型指导的研究方法[ 19 , 20 , 21 ]。本研究根据范围综述报告规范(PRISMA—ScR声明)[ 20 , 21 ]，通过系统的文献复习，梳理和归纳IIT质量管理关键环节的薄弱点，并对其进行定量评估和证据合并，为后续建立我国IIT质量管理完备体系提供参考。
1 资料与方法
1.1 确定研究问题
主要研究问题包括：IIT质量管理的关键环节的具体薄弱点；IIT质量管理具体问题的改进建议。
1.2 文献检索策略
在中国知网、万方、SinoMed、PubMed和Web of Science数据库，时间截至2023年3月13日，使用"(研究者发起的临床研究)OR(研究者发起的临床试验)"中文主题词及"(Investigator Initiated Clinical Trial)OR(Investigator Initiated Clinical Study)"英文主题词检索获取我国IIT质量管理相关文献，并手动检索纳入文献的参考文献和主要研究者的相关文献进行补充。
1.3 文献纳入和排除标准
纳入标准：研究主题为IIT。排除标准：研究内容与IIT质量管理完全无关或相关性差；研究地域与中国无关；仅有摘要而无法获取全文；重复发表或疑似重复发表；重复文献。本研究时间限制为截止至检索日(2023年3月13日)，语言限制为中文和英文文献。
1.4 文献筛选和数据提取
由一名研究者进行文献筛选和数据提取，根据前期文献复习总结和提炼的共性问题对纳入文献进行定量分析和证据综合。由另一名研究者对上述过程进行全面系统核查。分歧通过小组讨论解决。使用软件EndNote X9对检索文献进行去重。
1.5 统计分析
IIT质量管理关键问题的定量分析使用文献数及百分比表示。对文献中涉及IIT质量管理问题的横断面调查数据进行单组比例的Meta分析，综合Shapiro-Wilk正态性检验结果和异质性 (I2) 大小，选择经过对数转换的单组比例纳入模型最佳。I2>50%，选择随机效应模型，I2≤50%，选择固定效应模型。所有分析及森林图在R 4.2.3完成。P≤0.05(双侧)差异具有统计学显著性。单组比例的置信区间为95%。
2 结果
2.1 文献筛选
在知网、万方和SinoMed检索获得238篇文献，阅读文题和摘要剔除完全无关文献54篇，剔除重复文献剩余85篇，阅读全文后剔除内容相关性差文献11篇、《管理办法》1篇、仅有摘要无法获取全文的文献1篇，最终纳入中文文献72篇。在PubMed和Web of Science数据库根据检索词获得文献34 965篇，手动检索补充文献1篇，经过地域限制剔除文献26 949篇，阅读文题和摘要剔除完全无关文献8 013篇，去重后获得文献3篇，剔除重复发表的英文文献2篇，最终纳入英文文献1篇，共计73篇[ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 11 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 , 79 ]，筛选流程见 图1 。
2.2 纳入文献基本特征
本研究纳入文献的发表时间范围为2014至2023年，探讨IIT质量管理各环节问题及建议的73篇文献中，立项阶段46篇，实施阶段69篇，结项阶段10篇。其中，述评类文章28篇，经验介绍类16篇，横断面调查类12篇，综述类10篇，量表研制类6篇，专家观点类1篇。地域性研究多以上海、北京、广州为主。可进行证据综合的文章6篇( 表1 )。
2.3 IIT质量监督管理关键环节问题分析
IIT质量管理涉及IIT项目多部门、全流程，是临床研究管理的核心及保障各临床研究环节顺利进行的重要基石，任何一个环节的缺陷都会影响整个研究的质量。本研究通过文献复习，系统梳理IIT各环节质量管理相关的问题及建议，并进行定量分析( 图1 )。
2.3.1 关键环节
我国IIT质量管理关键环节问题及建议详见 表2 。立项阶段缺乏方法学及统计学专家的指导支持 (60.9%)、实施阶段缺乏研究经费或经费管理不当(49.3%)、结项阶段档案材料管理不当 (70.0%)是最受关注的问题。
2.3.2 Meta分析
整理可合并数据的文献，其中知情同意签署不规范5篇，原始数据不可溯源4篇，研究进度延迟、方案违背各3篇，而随机、盲法执行不规范等少于3篇文章的问题未进行证据综合。Meta分析结果显示知情同意签署不规范的发生比例为41.6% (95%CI: 28.7%~60.4%)，原始数据不可溯源的发生比例为46.5%(95%CI: 37.5%~57.5%)，研究进度延迟的发生比例为41.5% (95%CI: 17.6%~97.7%)，方案违背的发生比例为45.7%(95%CI: 40.5%~51.5%)( 图2 )。
3 讨论
IIT以解决科研、医疗问题为目的，直接为患者带来利益[ 80 ]，是创新性更强，临床研究探索更为活跃的研究领域，通过与其他学科的交叉合作，可能成为原始创新的源泉并产出开创性的研究成果。随着真实世界临床研究兴起，我国药品和器械监管部门出台了相关指导原则，作为新药或医疗器械上市后有效性和安全性研究的参考，用来支持药物增加新适应症以及满足已获批的临床试验的相关需求[ 81 , 82 ]。既往研究表明，IIT项目改变了高血压管理指南及促进了创新、安全有效的肿瘤治疗方法的开发[ 83 , 84 ]，反映了高质量IIT研究成果对药械研发和临床诊疗的参考价值。
IIT蓬勃发展，对精细化和可操作化的质量管理体系需求不断增加。《管理办法》的出台无疑为IIT质量管理提供了明确的目标，但是《管理办法》还处于试行阶段，应该结合IIT研究的现状进一步提出适宜的标准，而IIT研究质量管理相关科技和研究成果的陆续发表为质量管理体系搭建提供支撑，我们从评估指标构建[ 40 , 52 , 54 , 56 , 61 ]、质量或风险管理体系探索[ 51 , 53 , 60 , 63 , 70 ]、临床研究数据管理[ 85 , 86 , 87 , 88 ]、信息化管理平台建设[ 13 , 16 ]、服务平台搭建[ 14 ]、学术机构协同管理模式[ 15 ]等角度进行了综述，这些成果将是指导今后IIT研究的重要资料。但同时也应注意，IIT质量管理在各医疗机构科研管理系统中仍存在较多待提升和改善的内容，包括缺少分级、分类监管的IIT质量管理支撑体系，保障IIT规范开展的相关制度仍待落实，缺乏实质性的过程管理措施，经费支持、风险管理、数据管理、信息化管理、服务平台搭建、人才培养培训等方面和规范化要求尚存在差距等，影响了高水平研究成果的产出。本综述在现有成果的基础上，更多关注当前存在的不足，以期引起重视，提升IIT研究质量。
本研究发现，探讨IIT质量管理问题的研究多为综述类和述评类文章，开展定量探讨的文献数量较少，缺乏实践调研和质量管理措施实施后效果评价。后续研究应更关注实际调研、探索性体系搭建和质控措施效果评价，推进领域发展。Meta分析结果显示，不同研究的结果存在较明显的异质性，说明了IIT质量管理问题在不同地区、医疗机构和研究团队间发生的可能性存在差异，提示各机构研究者的研究能力及管理部门的监管标准参差不齐等问题。
本研究虽然已经较全面地检索了IIT研究质量管理相关文献，但仍可能存在未被检索到的灰色文献，导致文献纳入不全，从而影响总结的全面性和完整性。
综上，本研究系统总结了IIT质量管理关键环节的突出问题，同时也发现对IIT现存问题进行描述性分析的研究较多，而通过实践调研获得定量数据及针对管理方案进行示范应用探索的研究较少。因此除了质性研究外，研究者也需要进行定量研究作为IIT质量管理研究的补充，进一步开展IIT质量管理领域的开拓性探索和研究，提出切实有效可以提升IIT质量的方案和策略。在推动公立医院高质量发展的背景下，IIT项目质量管理需要向科学化、信息化、精细化转变，从而提升管理效率和质量。如何在保障和激励临床研究者研究内生动力的前提下，使临床研究合规、高效、有序地开展，保证研究结果的真实性和可靠性，推动高水平的研究产出是亟待解决的问题。
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