中华医学科研管理杂志 2023年·36卷·04期 李娜 旷苗 张鑫 韩传辉 詹启敏
摘要
目的推动基础研究的发展，明晰前沿生物技术的发展态势，加强项目管理、资源整合、风险监管等方面科研管理。
方法本文通过文献研读和专家研讨等，结合前沿生物技术研究热点进行分析，从创新管理的角度提出优化完善战略任务和创新管理的建议。
结果我国前沿生物技术研究呈现出快速发展的态势，同时也面临技术创新能力不足、管理水平相对滞后等挑战，探索建立新型科研管理模式，优化运行机制势在必行。
结论前沿生物技术重大研究成果不断涌现，呈多学科、多领域融合发展态势。我国应积极探索创新管理模式，优化完善战略任务，提高科研管理效率，为加快实现高水平科技自立自强做好支撑。
当前，新一轮科技革命和产业变革蓬勃兴起，科技创新成为关键变量。加快实现高水平科技自立自强，把发展的主动权牢牢掌握在自己手中，是在新的历史起点向更高水平迈进的必然趋势和内在要求。科技创新包括基础研究、应用研究、开发研究和科技成果产业化等环节[ 1 ]。基础研究是科学研究和创新过程的源头和推动力。生物技术作为21世纪高新技术的核心，在近十几年发展迅猛，无论在推动基础研究方面还是在应用开发方面，都取得了巨大的成绩。因此，关注和研究当前前沿生物技术的现状、趋势和研究方向，加强前沿生物技术创新管理，对推动我国的基础研究水平和原始创新能力具有十分重要的意义。
1 开展前沿生物技术基础研究的重大意义
1.1 前沿生物技术基础研究的内涵
随着科学技术的快速发展，基础研究的定义和内涵不断演变和丰富[ 2 ]。目前，我国一般把基础研究分为基础理论研究和应用基础研究。基础研究侧重对自然事物规律的总结和理解，着重理论深度和内在逻辑规律。基础理论研究主要解决"从0到1"或"从1到100"的问题，揭示生命现象的本质和机制，属于新知识、新理论的探索性和创造性活动。应用基础研究是将基础研究成果转化到应用的第一个重要步骤，研究性质还属于基础研究。应用基础研究针对某一特定应用目的，对某一问题进行探讨，提出解决问题的方案。基础理论研究和应用基础研究相互联系、相辅相成，学术研究和成果应用相互促进[ 3 ]。基础研究的成果经过应用研究以及开发阶段，最终为人类所用[ 4 ]。前沿生物技术是引领和支撑各领域技术发展的"基盘技术"，是继信息技术之后新一轮科技革命和产业变革的核心。生物技术的前沿领域包括生命组学(包括基因组学、蛋白组学、代谢组、微生物组等)、干细胞和再生医学、疫苗抗体、医疗装备、大数据和人工智能等。前沿生物技术涵盖医药生物技术、工业生物技术、农业生物技术及环境生物技术等多个领域，具有研究问题复杂、研究周期较长、灵感瞬间性和路径不确定性等特点。随着新一轮科技革命和产业革命的到来，前沿生物技术持续推进，逐渐向高精准、高通量、高覆盖、超灵敏、超分辨发展，研究的深度和广度也在不断丰富和拓展[ 5 ]。
1.2 前沿生物技术基础研究的意义
基础研究是前沿生物技术创新的关键和源泉，前沿生物技术推动生命科学和医学等纵深发展。前沿生物技术既推动生物医药领域的基础研究，在技术理论、认识分析、改造和操控、模拟和利用、合成和创造等方面，围绕生命组学技术、基因操控技术、生物治疗技术等优先发展方向，在生命特征的精密测量、生命信息的深度解读、生命过程的调控机制、生命系统的精准干预和再造合成等领域，提出原创理论，突破关键技术。同时，前沿生物技术也推动生物医药领域，尤其是重大疾病、药物研发、生物制造等方面的开发应用。前沿生物技术的飞速发展，为提升我国生物技术和生物产业国际竞争力，抢占生物技术发展战略制高点发挥了重要的作用。加强和重视前沿生物技术的基础研究具有重大意义，已经成为当今世界各国科学技术发展的战略重点。2018年美国提出"新兴技术出口管理清单"，对生物技术、AI、计算机技术等14类基础和新兴技术实施严格监管和审查。2020年，美国通过《生物经济研发法案》，推动国家工程生物学研发计划，细胞及生物分子的智能改造，发展基因组学、表观基因组等生命解析技术，以期实现生物制造领域的技术突破。同年，美国更新了"新兴技术出口管理清单"，加大限制美国企业对中国出口某些两用微生物、遗传因子和转基因生物、疫苗和免疫毒素、生物设备和相关技术。2022年，拜登签署《推进生物技术和生物制造的行政命令》，重点支持前沿生物技术、生物能源和生物制造的投资、促进生物数据生态系统、提高本国生物制造生产能力和工艺等。美国国家科学基金会(NSF)和英国生物技术与生物科学理事会(BBSRC)分别资助3 000万美元和1 900万英镑，支持生物技术的基础研究，驱动对生命本质和规律的探索。2020年，日本发布新版《生物战略2020》，旨在加快推动先进技术，促进到2030年成为世界最先进的生物经济社会。近些年来，中国的整体科技实力逐步增强。然而，从科技大国到科技强国，无论是从横向范围还是纵向差距看，美国的科技实力依然全球领先。因此，加强前沿生物技术基础研究的投入和探索，已然成为抢抓新兴科技制高点，实现根本性突破的重要途径。
2 我国前沿生物技术发展现状和目前存在的问题
我国前沿生物技术研究正在快速发展，基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学分析与细胞图谱研究在不断进步，合成生物学、表观遗传学、结构生物学的持续进步推动了生命科学领域的大发现、大突破。同时，技术革新、学科融合推动脑科学、免疫学、再生医学、人工智能医疗及农作物育种领域取得多个里程碑式进步。近5年，我国前沿生物技术基础研究成果显著，科技储备显著增强，技术创新能力显著增强，基地平台建设夯实了创新基础，人才规模效应凸显，创新成果不断涌现。
2.1 国家高度重视生物技术的发展
我国一直重视生物技术研究，19世纪70年代末，我国开始布局现代生物技术的研究，生物技术研究被列为"863计划"和国家重点攻关计划等国家重大战略部署。1986年，制定《高技术研究发展计划纲要》中将生物技术与航天技术、信息技术、新能源技术和新材料技术等高技术列为突破重点。2007年，《生物产业发展"十一五"规划》就提出国家重点组织实施疫苗与诊断试剂、创新药物、现代中药、生物育种等9大专项。2017年，《"十三五"生物产业发展规划》提出，到2020年生物产业要成为国民经济的主导产业。2018年，国家启动《国家生物技术发展战略纲要》编制工作。2021年《"十四五"生物经济发展规划》强调加快提升生物技术创新能力。2022年，国家布局"前沿生物技术"重点研发专项，专项瞄准世界科技前沿，围绕国家重大战略需求和重大科学前沿，通过机制创新来进一步鼓励探索，实现前瞻性。项目布局了一批颠覆性前沿生物技术基础研究，目标在于提升我国生命科学与前沿生物技术原始创新能力，构建生物技术体系基本框架，为我国前沿生物技术基础研究和创新技术的发展提供引导和支撑，为经济创新发展提供新引擎。
2.2 我国生物技术科技实力储备持续增长
我国生物技术科技实力一直保持持续增长的态势，生物医药的发展尤为显著。我国论文专利发表数量位居全球第2位。从2011年开始连续11年在论文发表量和专利申请量方面持续上升，与美国的差距不断缩小。从专利量来看，我国生物技术领域的专利申请与专利授权数量近年来也迅速提升。2020年全球生物医药行业专利申请量及专利申请人数量分别为17 968项和5 820位。2010—2020年全球生物医药行业专利申请数量呈现逐年增长态势，2020年全球生物医药行业专利申请数量为17 968项。从专利申请和授权的增长幅度上来看，我国远远领先于其他国家，显著高于国际整体水平[ 6 ]。我国生物技术领域的研究水平近年来大幅提升，取得一些具有国际水平的突破性进展。在基础研究方面，我国作为唯一的发展中国家参与国际人类基因组计划，完成了1%测序工作。经过持续努力，我国科学家获得国际蛋白质组计划主要项目—国际人类肝脏蛋白质组计划的领导权；结构生物学研究居于国际前列，首次利用小分子化合物诱导体细胞重编程为多潜能干细胞(iPS细胞)；再生医学频繁取得突破，全球首次构建出以稳定二倍体形式存在的异种杂合胚胎干细胞，大鼠—小鼠嵌异种杂合二倍体胚胎干细胞、人—鼠异种嵌合小鼠胚胎，并证明其同时具有胚内、胚外组织的嵌合能力；首次在单细胞分辨率和全转录组水平，系统阐明了人类胚胎性腺中生殖细胞及其微环境细胞发育过程中的基因表达图谱及调控机理。生物农业组学研究位居世界领先水平，特别是水稻前沿基础研究不断取得新的理论突破。率先利用被称为"基因剪刀"的CRISPR技术建立大鼠、猪、鱼等重要模式和经济动物的基因修饰模型。
2.3 生物技术基地平台创新基础建设
《"十三五"生物技术创新专项规划》明确要求要加强生物技术大型研究基地布局，打造聚集国内外一流生物技术人才的高地，开展有重大引领作用的科技攻关。我国以生命科学及生物医学相关的国家实验室为引领，优化整合了现有的国家工程技术研究中心、国家工程研究中心及国家工程实验室，并新建了一批国家临床医学研究中心、生物种质资源库和实验材料资源库(馆)及国家生物科技创新基地，构建了涵盖基础研究、技术研发和成果转化及条件支撑与保障的国家级生物技术协同创新体系。截至2020年8月，我国已建成各类国家生物技术基地平台986家，包括科学与工程研究类基地平台136家，技术创新与成果转化类基地平台531家，基础支撑与条件保障类基地平台319家[ 7 ]。其中，科学与工程研究类基地平台中，包含国家重点实验室74家，省部共建国家重点实验室31家；技术创新与成果转化类基地平台中，共有国家国际科技合作基地163家(国际创新园5家、国际联合研究中心58家、示范型国际科技合作基地99家、国际技术转移中心1家)，国家工程技术研究中心98家，国家工程研究中心29家，国家临床医学研究中心50家，国家中药现代化科技产业基地25家，国家高新技术产业开发区165家，国家技术创新中心1家；基础支撑与条件保障类基地平台中，包括国家生物种质资源库179家，国家人类遗传资源库105家，国家大型科学仪器中心11家，国家重大科技基础设施13家，国家科学数据中心11家。
2.4 我国前沿生物技术基础研究存在的问题
我国前沿生物技术与国际先进水平的差距在缩小，发展趋势向好。但在前沿生物技术的原始创新突破研究和底层技术创新还需进一步加强，一旦被"卡脖子"，极有可能威胁国家安全、产业发展和科技创新。在领跑技术方面，我国距离美国、日本、德国、英国等发达国家还有巨大差距，2020年中国生物医学领域论文发表数量达到近29万篇，其中在《自然》《科学》和《细胞》3大顶级学术期刊发表的论文数量仅近150篇，比例占0.17%，远低于欧美生物医药领先国家普遍高于0.60%的水平。在生物技术专利方面，全球大部分生物技术专利权均被美国、欧洲等发达国家和地区掌握，其中美国占59.00%、欧洲占19.00%、日本占17.00%，与之相比，我国所占比例还不足4.00%，且我国在代表性的PCT专利排名靠后，核心专利少[ 8 ]。我国前沿生物技术研究的形势和挑战迫切，需进一步明晰和研判前沿技术研究的发展重点和主攻方向。
3 前沿生物技术的发展趋势
前沿生物技术的一系列重要进展和重大突破正在加速向应用领域渗透，在革命性解决人类发展面临的环境、资源和健康等重大问题方面展现出巨大前景。继信息产业之后，生物技术产业正加速成为下一个新的主导产业，深刻地改变世界经济发展模式和人类社会生活方式，并引发世界经济格局的重大调整和国家综合国力的重大变化。
3.1 未来有望产生突破性进展的前沿生物技术
生命科学新技术不断革新，推动生命科学研究朝着精准化、定量化和可视化的方向进一步发展。基因编辑技术在生物研究和应用领域已经展现了巨大价值，然而目前我国尚缺乏底层基因编辑技术的核心知识产权对于基因治疗以及农业育种等重要应用方向，实现基因编辑技术及其衍生的碱基编辑和引导编辑技术高效率定点整合也是亟待解决的核心技术瓶颈[ 9 ]；我国在RNA编辑领域处于领跑地位，建立和发展原创性的底层RNA编辑技术，实现RNA序列的精确编辑以及高通量RNA编辑[ 10 , 11 , 12 ]，掌握其核心关键技术和知识产权，推动基因编辑相关产业发展，使我国在国际竞争中处于领先地位；超分辨显微成像研究也是未来生物医学成像中的突破方向。通过应用多个光学表征参量、研发新的数学重建方法实现成像原理创新，或者利用新光学器件或者新探针等，能将目前多种成像方法的某一指标特征推进到极限，实现分辨率<1 nm的突破[ 13 ]，并满足特定的生物医学成像的需求。同时，整合多个成像模态，打通尺度壁垒，原位、在体并实时的精准解析生命活动和重大疾病机制。
3.2 亟需多维度系统整合解析的前沿生物技术
从分子细胞，组织器官到人，生命体的结构与功能要跨越10个以上量级的时空尺度，因此，准确理解整个生物系统需要整合不同层次的时空结构信息，系统解析从分子细胞到组织器官的跨尺度问题、生物分子的时空关系及机理-疾病-表型等复杂生物学问题。多组学助力从分子细胞到组织器官研究的跨尺度"升维"。单细胞多组学技术、空间组测序技术及多组学异构数据整合与挖掘技术等为实现从分子到组织器官的跨尺度的系统研究提供了技术支撑。单细胞多组学及空间组测序有望通过单次测序，直接基于数据建立基因、细胞、组织等不同尺度不同层次生命现象的联系，系统认识细胞发育路径与命运决定、细胞－细胞相互作用与调控[ 14 ]。进而借助高通量的表型分析技术与多组学技术的交叉融合，实现表型组数据与基因组信息的结合，开展从表型到基因与环境的"归因"分析研究，理清疾病发生发展机理，并通过整合超分辨率示踪体系揭示四维的微观世界。细胞内部的生命活动，是生物活性分子之间复杂的化学反应的结果，正是这些分子的时空分布、结构、功能及其相互作用方式，决定了细胞增殖、分化、凋亡以及重大疾病发生、发展、迁移等过程。因此，整合超分辨显微成像及单分子追踪技术，建立基于CRISPR-Cas9的基因位点和亚细胞核结构可视化[ 15 ]以及多重荧光/化学标签等技术用于精确测量生物分子的时空将为生物医学研究带来革命性的突破[ 16 ]。
3.3 解决"卡脖子"问题的前沿生物技术
我国目前在超高分辨率质谱、器官仿生、肿瘤免疫治疗、基因治疗等生物医疗的热点研发领域均受制于国外技术垄断，因此亟须解放"源动力"，解决"卡脖子"问题。质谱检测是国际公认的定量分析首选技术，(超)高分辨串级质谱是应对当前生物医疗产业需求的重要技术。然而作为国际上(超)高分辨串级质谱研制方面的两大主要技术：静电场离子阱质谱技术和傅里叶变换离子回旋共振质谱技术却均被国外研发机构垄断[ 17 , 18 ]。因此，我国亟须率先攻克静电场离子阱质谱技术，实现(超)高分辨质谱技术的国产化，摆脱超高分辨率串级质谱国产化受之于外；与传统肿瘤治疗方法相比，肿瘤免疫治疗具有长效性和高特异性，且与其他传统肿瘤治疗方法相比具有较好的协同性。然而，"免疫检测点"抑制剂响应率低，CAR-T在实体瘤中效果弱及肿瘤疫苗的开发和递送系统等瓶颈问题是目前肿瘤治疗全球研发热点。我国需充分利用国内临床资源和优势，率先克服肿瘤免疫治疗的瓶颈问题[ 19 , 20 ]。
4 前沿生物技术发展对创新管理的启示
国家高度重视面向人民生命健康的科技创新，科技创新能力是国家综合实力的重要组成部分和不可或缺的强国要素，前沿生物技术的基础研究和原始创新促进科学的发展和突破性进展。瞄准前沿，着眼国家需求，构建与生物技术发展相适应的创新管理模式，更好地应对国际复杂的形式和科技的发展，是当前我国生物技术创新管理面临的挑战。
4.1 加强顶层设计和前瞻性预测及战略规划
深入落实《国家生物技术发展纲要》《"十四五"生物经济发展规划》等国家战略，加强生物技术领域顶层设计。科学研判我国生物技术及产业发展现状，分析比较我国与国际先进水平存在的差距，明确经济社会发展对生物技术创新的客观需求，科学分析国际生物技术发展趋势，确定我国未来主攻方向。面向世界前沿，国家加强引导布局有前瞻性的战略研究方向，汇集前沿生物技术研究领域、技术、方法、理念，着眼长期发展、推进有颠覆性的原始创新。梳理和聚焦"卡脖子"前沿生物技术的研究重点，从资金和研究体系上引导重点前沿生物技术的创新方向。同时，要防止过度热捧生物技术而迷失方向，忽略"瓶颈"和"卡点"等难题的研究。国家重大项目和社会基金应加强创新源头投入，统筹规划科研经费，完善创新主体和研究人员的评价体系，加强复合型人才的培养和转化研究的协作。
4.2 发挥高校基础研究主力军作用和有组织科研优势
在科教兴国战略和人才战略指导下，充分发挥高校作为科技第一生产力和人才第一资源重点结合点的独特作用，进一步加强高校基础研究工作。据了解，2022年获批的"前沿生物技术"重点专项的单位，90%是高水平研究型大学。高校具有进行基础研究和前沿生物技术研究的天然优势。应进一步加强培养高水平基础研究人才，将基础研究做宽、做厚、做实，专业技术做精、做新、做活，夯实基础科学研究基础，增强承担国家重大科研任务的能力。持续推进学科交叉融合和交叉学科建设，在重点领域实现优质科研资源和人才培养资源协同共享，成为基础研究的主力军和重大科技突破的生力军。利用中央高校基本科研业务费和"双一流"建设专项资金，协同创新，设立多梯度校级自主研究项目；部署原创探索类项目，引导和激励科研人员投身原创基础研究。重视基础研究教学，培养从事新医科、新技术研究的尖端科技人才，鼓励本科生期间参与和接受规范的科研训练、接触科技前沿，主导独立的科研课题，优化基础学科的发展。
4.3 加强创新源头投入和系统化项目管理
持续优化科技创新战略布局，重视"以人为中心"和"以项目为中心"并重、"稳定性资助"和"竞争性资助"并重的多元化体系。加强创新源头投入，加大基础研究所获得的资助的比例，与其关键地位相匹配。强化对于科研资金的统筹，着重引导具有战略性、长期性意义的研究领域和研究环节，对有突破潜力的生物技术要投入高容忍度的耐心资本和种子基金，持续滚动稳定支持。对有明显颠覆性技术突破端倪的项目和产生国际公认标志性突破成果的创新团队，需要采用快速立项和定向委托等方式，及时予以动态调整。强化前沿生物技术竞争机制，加强重大标志性成果的产出，对于关键"卡点"和"堵点"明确、应用目标和应用场景明确的技术开发和应用示范项目。调动科技人才创新积极性，赋予科研人员科研项目经费更大使用自主权，推行"揭榜挂帅""赛马"机制，实行"里程碑式"和"清单式"管理，在责任体系方面以"军令状"制度为核心，确保目标按时完成，着力提升项目实施绩效。大力营造勇于创新、鼓励成功、宽容失败的制度环境。
4.4 推进创新基地与平台建设
围绕创新链需求，以国家实验室为引领对现有国家级基地与平台进行优化调整，形成布局合理、定位清晰、管理科学、开放共享、多元投入、动态调整的国家生物技术科技创新基地平台体系。打造国家生物技术创新高地。瞄准国际前沿，聚焦国家战略目标，围绕重大科学前沿、重大科技任务和大科学工程，分层次布局生物技术战略创新基地。以打造国家"战略力量"为目标，推动生物技术领域国家实验室建设，加强省部级国家重点实验室的建设和培育，体现国家意志、担负国家使命、代表国家水平。以达到世界一流水平为目标，完善生物技术领域国家重点实验室体系；增强创新基地在基础前沿和关键共性技术研发中的骨干引领作用，在若干优势领域形成一批世界级科学研究中心，使之成为具有重大国际影响力的研究基地，为培育经济新的增长点和发展新动能提供战略支撑和第一动力。
4.5 加强整合国家生物技术支撑保障体系
根据前沿生物技术的发展、国家战略需求以及产业创新发展需要，建设一批布局合理、定位清晰、开放共享的生物技术战略资源支撑保障平台，加强生物资源共享平台建设与服务实力，促进资源整合与共享能力。建设国家生物信息中心，推动生物数据、医学数据和人类遗传资源数据的有效整合，促进数据驱动的生物技术创新和应用突破。建设和完善生物种质资源库、人类遗传资源保藏库、微生物菌种和毒种保藏库、细胞资源库、生物标本库等分类保藏和共享平台；建立生物技术标准化研究和评价平台。加强生命科学仪器及试剂的原始创新与高端产品研发。加强实验动物、模式生物等生物技术科学研究基础设施建设；完善支撑保障平台运行和共享服务体系。注重基础条件平台的搭建，科学数据和成果的收集、整理，建立科技资源开放共享机制。
4.6 加大对前沿生物技术的风险防控和正确引导
生物技术的创新和发展也需要考虑和应对生物技术的风险和挑战，以保护生物技术的利益和价值。前沿生物技术研究可能涉及伦理保护、数据保护与共享、关键装备受限、创新技术与产品审批等方面，需要明智而谨慎地应对，遵循和尊重生物技术的政策法规和伦理道德，以保障生物技术的安全和可持续，确保科技的发展与社会的福祉相平衡。通过合理的伦理边界和有效的监管，最大程度地利用生物技术的优势，同时避免潜在的风险和不公平。前沿生物技术突飞猛进的发展，开启了生命科学研究的数据密集型范式，而以人类的遗传型和表型数据为核心的生物医学"大数据"也就成了与人类遗传资源同等重要的国家、社会和人民的战略性和基础性公共资源。前沿生物技术研究利用人类遗传资源等敏感数据资源信息，需要在可控安全范围内进行数据汇总分析和数据共享利用，这一问题很大程度上是政策监管和数据研发两方面的问题。因此，严格执行国家相关法律法规和管理办法，加大对前沿生物技术的关注和风险防控具有重要的意义。
5 结语
生物技术创新正在引领着生物医药科技与产业变革，生命组学、再生医学、合成生物学及脑科学等前沿学科快速发展，生物成像、基因编辑、单细胞技术及器官芯片等技术成果频现，从源头上驱动生物医药和生命领域的新一轮科技革命和产业变革。近年来，前沿生物技术重大研究成果不断涌现，呈多学科、多领域融合发展态势，在基因编辑、人工智能制药、超分辨显微成像、蛋白质分析技术等领域取得快速发展，大幅推进了产业与经济的发展。我国前沿生物技术研究在国家政策支持下，呈现出快速发展的态势，同时也面临技术创新能力不足、管理水平相对滞后等挑战和问题。我国前沿生物技术一方面应抓住机遇，加强基础研究和关键技术攻关，提升创新能力和竞争力。另一方面要前瞻性研究布局，不断优化完善战略任务和管理模式，加强人才队伍建设和"有组织科研"，探索建立新型科研管理模式，优化运行机制，创新管理方式，提高科研管理效率，为加快实现高水平科技自立自强做出更大贡献。
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