剑桥大学：循环炎症蛋白的遗传学确定了免疫介导疾病风险的驱动因素和治疗靶点

背景

炎症是宿主对感染或损伤的生理反应。然而，异常炎症反应导致组织损伤和多种疾病的发病机制的核心，包括败血症、自身免疫和动脉粥样硬化血栓的形成。炎症反应由复杂的细胞和介质网络协调，包括循环蛋白 (如细胞因子和可溶性受体)。因此，炎症相关的循环蛋白丰度的遗传决定因素的发现，将有助于对一系列疾病的生理学和病因学产生有价值的见解。

简介

2023年8月10日，来自英国剑桥大学的Jing Hua Zhao及其团队在Nat Immunol (IF: 30.5)杂志上发表名为Genetics of circulating inflammatory proteins identifies drivers of immune-mediated disease risk and therapeutic targets的研究[1]。

主要结果

循环炎症蛋白质的遗传结构

我们对11个队列共14，824名欧洲血统参与者的91种血浆蛋白进行了全基因组pQTL定位，并对结果进行了荟萃分析。为了提供一个简洁和标准化的命名法，我们使用编码蛋白质的基因的非斜体符号来报告蛋白质。我们在108个基因组区域和70个蛋白质之间确定了总共180个显著关联。在180个显著的位点-蛋白质关联中，59个 (33%)是局部作用的，121个 (67%)是远隔作用 (“反式”)。我们发现了与多种蛋白相关的反式pQTL热点的证据 (例如，SH2B3位点的rs3184504与CXCL9、CXCL10、CXCL11、CD5、CD244和IL-12B相关) (图2a)。

图2. 91种炎症相关蛋白质的遗传结构

鉴定反式pQTLs的介导因子

我们试图使用ProGeM生物信息学工具来识别最可能的反式pQTLs基因介体，该工具利用了来自多个来源的基因组 (例如，cis-eQTL)和生物学 (例如，基因本体 (GO)和通路)注释数据。对于一些反式pQTL，我们发现了强有力的证据表明pQTL附近编码的基因介导了与靶蛋白的远距离关联。例子包括受体-配体对，如IL-6-IL-6R、IL-10-IL-10RA、CCL 2-CCR 2、CCL 4-CCR 5和CCL 11-CCR 3。我们还鉴定了通过细胞内信号通路而不是直接的配体-受体相互作用介导pQTLs的基因。一个例子是rs385076，它是NLRC4的内含子变体，是IL-18的反式pQTL。IL-18作为无活性的前体 (前IL-18)被合成，其被NLRC4炎症小体中的胱天蛋白酶-1裂解，产生活性形式的IL-18 (图3a)。由于rs385076也是炎症体基因NLRC4的顺式-eQTL (图3b)，这些QTL数据一起表明NLRC4的遗传变异改变了它的表达，从而改变了炎症体活性，对循环中的IL-18水平产生影响。

图3. 炎症小体的遗传调控影响血浆IL-18水平

MR识别IMDs的蛋白质驱动因素

比较IMDs患者和健康对照的观察性研究发现了许多失调的蛋白质。然而，这些蛋白质是在疾病过程中起因果作用，还是仅仅是下游标记物，目前常常不清楚。区分这些可能性在治疗上很重要，因为针对后者的药理学靶点不太可能有益。因此，我们应用了MR方法，该方法使用遗传变异体作为工具变量，在观察性数据中检验危险因素 (“暴露”)在疾病中的因果作用。我们使用人类白细胞抗原区域外的58个带有顺式pQTLs的蛋白质作为暴露，14个IMDs作为结局。通过将遗传工具的使用限制在顺式pQTLs，我们通过水平多效性降低了违反MR假设的可能性。使用基于概括总结数据的MR (GSMR)，我们发现22个显著的假定因果关系 (图5)。为了评估这些关联的稳健性，我们进行了额外的检查，包括评估GWAS数据中相关疾病关联的强度，以及是否存在因LD引起的混淆。在应用这些过滤器后，留下了10个具有强有力证据的疾病-蛋白质对。这些结果强调了一些已确定的蛋白质和炎症性疾病之间的联系，这些联系得到了其他方面证据的支持。例如，我们发现较高血浆水平IL-12B (IL-12的一个亚单位)的遗传易感性与IBD风险增加相关，这与乌司奴单抗 (ustekinumab，一种靶向IL-12和IL-23共同的p40亚单位的单克隆抗体)在IBD中的治疗获益相一致。

我们的MR分析表明CXCL5 (一种作用于中性粒细胞的趋化因子)与UC的病因有关。血浆CXCL5的顺式pQTLs与血液和肠道组织中CXCL5的顺式pQTLs共定位，并与UC GWAS信号共定位 (图6a)。为了进一步探索CXCL5在UC中的作用，我们使用IBD转录组和元转录组荟萃分析 (IBD TaMMA)平台比较了CXCL5转录本在IBD患者和健康对照的肠道样本中的表达。我们观察到，与健康对照参与者的活检相比，UC患者的黏膜活检中CXCL5基因表达显著增加 (图6b)。事实上，CXCL5是整个转录组中第三高上调的转录本 (图6c)。我们在三个独立的数据集中重复了这些发现 (图6d)。值得注意的是，我们的MR分析显示CXCL5的相关性仅限于UC，与克罗恩病无显著相关性 (图6a、e)。支持这种特定的致病作用的是，UC患者肠道样本中CXCL5基因表达高于CD患者 (图6 b)。与直觉相反 (鉴于CXCL5在UC患者的组织样本中上调)，对MR关联效应方向的评估表明，较高血浆CXCL5的遗传易感性降低了UC的风险 (图6e)。这种影响在MR评分中使用的13个个体遗传变异中的12个中是一致的。我们发现CXCL5血浆pQTLs以及血液和肠道eQTLs的作用方向一致，表明我们的结果在mRNA和蛋白质水平以及局部和全身位点都是可推广的。综上所述，这些数据表明，降低CXCL5的遗传倾向是导致UC发展的一个危险因素，尽管一旦UC发生，CXCL5的表达会强烈上调。

图6. CXCL5在UC发病机制中的作用

结论及展望

循环蛋白在炎症和多种疾病中具有重要功能。为了确定基因对炎症相关蛋白的影响，我们对14824名参与者进行了全基因组蛋白质数量性状位点 (pQTL)研究，使用Olink Target平台测量了91种血浆蛋白质。我们鉴定了180个pQTL (59个顺式，121个反式)。pQTL数据与eQTL和疾病全基因组关联研究的整合提供了对发病机制的深入了解，暗示淋巴毒素-α与多发性硬化有关。使用孟德尔随机化 (MR)来评估疾病病因的因果关系，我们确定了特定蛋白在免疫介导疾病中的共同和不同作用，包括CD40对类风湿性关节炎风险与多发性硬化和炎症性肠病的不一致作用。MR暗示CXCL5与溃疡性结肠炎 (UC)的病因有关，我们发现UC患者肠道CXCL5转录物表达升高。这些结果确定了现有药物的靶点，并为促进未来药物靶点的优先排序提供了强大的资源。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01588-w

参考文献

1.Zhao Jing Hua,Stacey David,Eriksson Niclas et al. Genetics of circulating inflammatory proteins identifies drivers of immune-mediated disease risk and therapeutic targets.[J] .Nat Immunol, 2023, 24: 1540-1551.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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