导读
长非编码RNA(LncRNAs)在肿瘤转移中起重要作用。探索转移相关的lncRNA，开发有效的体内靶向调控lncRNA功能的策略，对于转移性肿瘤的治疗至关重要，但这仍然是一个巨大的挑战。在此，我们发现了一种新的功能性lncRNA(记为lncBCMA)，它可以通过拮抗真核细胞翻译延长因子1A1(EEF1A1)的泛素化来促进三阴性乳腺癌(TNBC)的生长和转移，从而稳定其表达。基于这一调控机制，设计了一种可用于系统递送lncBCMA siRNA(SiBCMA)的内体pH响应型纳米颗粒(NP)平台。这种NPs介导的siBCMA可以有效地沉默lncBCMA的表达，促进eEF1A1的泛素化，从而显著抑制TNBC肿瘤的生长和转移。这些结果表明，lncBCMA可作为预测TNBC患者预后的潜在生物标志物，NPs介导的lncBCMA沉默可能是转移性TNBC治疗的一种有效策略。
论文ID
题目：Nanoparticles (NPs)-mediated lncBCMA silencing to promote eEF1A1 ubiquitination and
suppress breast cancer growth and metastasis
译名：纳米粒介导的lncBCMA沉默促进eEF1A1泛素化并抑制乳腺癌生长和转移
期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B
IF：14.5
发表时间：2023.8
通讯作者单位: 中山大学
DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.12.004
主要内容
随着医学技术的快速发展，多年来癌症的诊断和治疗取得了巨大的成就。然而，转移仍然发生在许多癌症患者中，并占癌症相关死亡的90%。例如，据估计，W40%的乳腺癌患者发生转移，总体5年生存率不到30%。在过去的十年里，尽管由于早期诊断的快速发展，癌症患者的存活率得到了显著的提高，但在转移性癌症的治疗方面却取得了有限的成就。目前，化疗和靶向治疗仍是转移性癌症患者的一线治疗方式。然而，耐药性和严重的毒副作用严重制约了治疗结果。因此，了解肿瘤转移的生物学过程，找出导致肿瘤转移的关键调控因子，对于制定有效的治疗策略至关重要。
肿瘤转移是一个复杂的过程，涉及多个顺序的步骤，主要包括肿瘤细胞从原发部位分离、迁移和侵袭、向不同部位移动、最终黏附和增殖。在过去的十年里，人们致力于探索肿瘤转移的内在原因，其中长非编码RNA(LncRNAs)被认为是一种重要的调控因子。LncRNAs是长度超过200个核苷酸的RNA转录本的一个亚型，可以在转录和/或转录后调节靶基因的功能。目前，许多功能性转录因子如转移相关肺腺癌转录本1(Mala T1)已被发现，并对其在肿瘤发生发展中的重要作用进行了广泛的研究。然而，与占人类基因组转录物50%以上的大量lncRNAs相比，这些未被发现的lncRNAs仍然是冰山一角。因此，探索更多具有功能的lncRNAs并阐明其在调节肿瘤发生发展中的生物学功能仍需付出更多的努力。更重要的是，尽管目前发现的lncRNA的重要性和调控机制已经被广泛研究，但由于缺乏有效的策略来调节体内的lncRNA功能，很少有成功地转化为临床应用。
NcBCMA的高表达与TNBC患者的转移和预后密切相关
为了解决这些问题，我们在这里分析了乳腺癌患者转移瘤的lncRNA表达谱，并确定了一个全新的lncRNA(标记为乳腺癌转移相关RNA，lncBCMA)。分子机制研究表明，高表达的lncBCMA可通过拮抗真核细胞翻译延伸因子1A1(EEF1A1)的泛素化而增强乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。eEF1A1是一种重要的GTP结合蛋白，在许多癌症类型(如乳腺癌、肝癌、结肠癌和胰腺癌)中高度表达。基于这种调控机制，并考虑到目前还没有可用的lncBCMA抑制剂，我们进一步使用了RNA干扰(RNAi)技术来在体内调节lncBCMA的功能，因为该技术可以沉默任何靶基因，特别是人类基因组中不能被药物抑制的部分。然而，内体包裹仍然是限制RNAi技术治疗效果的主要挑战。为了解决这个问题，我们进一步构建了一个内体pH响应型纳米颗粒(NP)平台，用于InncBCMA siRNA(SiBCMA)的递送和体内lncBCMA沉默。我们的结果表明，NPs介导的siBCMA可以有效地抑制肿瘤组织中lncBCMA的表达，并显着抑制TNBC肿瘤的生长和转移。
肿瘤转移是一个复杂的过程，涉及多个步骤(如癌细胞从原发灶脱落、侵袭和转移到不同部位、增殖)，这些步骤与多个基因的改变密切相关。作为一种重要的高度保守的GTP结合蛋白，eEF1A1是多肽翻译机制的一个组成部分，在蛋白质翻译延伸过程中，它可以结合GTP并将氨基酰化的tRNA递送到mRNA编程的核糖体。新的证据表明，eEF1A1在许多类型的癌症(如乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等)中异常上调。EEF1A1高表达可通过多种调控机制促进肿瘤生长和转移，包括促进细胞骨架组织、抑制P53活性、缓解内质网应激等。然而，作为一种很难靶向的GTP结合蛋白，目前还没有临床可用的eEF1A1抑制剂。在此，我们发现了一种全新的lncRNA(即lncBCMA)，分子机制研究表明，高表达的lncBCMA可以通过拮抗其泛素化来促进TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭，从而增强eEF1A1的稳定性。因此，靶向抑制lncBCMA的表达可被认为是TNBC治疗的一种有效策略。此外，由于lncRNAs的高度组织特异性，直接靶向lncBCMA也可能避免副作用。
LncBCMA高表达促进TNBC生长和转移
LncRNAs广泛参与癌症的发生和发展。然而，由于在体内调节lncRNA表达的困难，它们的临床翻译远未达到预期目的。RNA干扰(RNAi)技术因其可以沉默任何靶基因而被认为是一种有效的策略。尤其是近年来，随着纳米技术的飞速发展，NPs介导的RNAi技术取得了长足的进步。我们之前已经开发了一系列NPs介导的siRNA递送系统用于癌症治疗。这些纳米粒子可以对各种生物刺激(如pH、低氧和氧化还原)做出反应，从而增强体内的基因沉默。特别是，内体pH响应型NPs可以利用其pH响应特性来显著增强内体逃逸和各种生物大分子(如siRNA、mRNA和蛋白质)的治疗效果。因此，我们在这里使用这种类型的纳米平台来靶向抑制lncBCMA的表达，并评估其抑制TNBC生长和转移的能力。我们的实验结果表明，该RNAi纳米平台能够有效地抑制体内lncBCMA的表达，并显著抑制TNBC肿瘤的生长和转移。
NPS介导的LncBCMA沉默可抑制TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭
总结
综上所述，我们发现了一种新的具有功能的lncRNA(即lncBCMA)，它在调节TNBC肿瘤的生长和转移中发挥重要作用。分子机制研究表明，该lncRNA可以通过拮抗其泛素化来稳定eEF1A1的表达，从而促进TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭。利用胞体pH响应型纳米粒体内携带siBCMA，可以有效地抑制lncBCMA的表达，促进eEF1A1泛素化，从而显著抑制肿瘤的生长和转移。NncBCMA可用于预测TNBC患者的预后，NPs介导的lncBCMA沉默可能是治疗转移性TNBC的一种有前途的策略。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.12.004
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