以下文章来源于AIDD Pro ，作者我在西游你在红楼
引言
在药物发现过程中，当目标蛋白质的三维结构未知时，研究人员通常采用基于配体的方法来确定潜在的候选药物。各种三维建模技术，如三维 QSAR、药效阐释和受体建模，都依赖于对这些分子进行叠合以近似配体结合的几何形状。
尽管小分子叠合在药物发现中具有重要意义，但寻找小分子的最佳叠合方法仍然是一个复杂的问题，而且仍在不断发展。多年来出现了许多方法，表明这一问题尚未完全解决。一些综述和出版物讨论了叠合方法，强调了基于形状的方法在药物化学中的重要性。
本篇综述文章的重点是 21 世纪开发的叠合方法。文章根据评分函数对这些方法进行了分类和关联，评分函数对于评估分子叠合的质量至关重要。评分函数是叠合算法的核心要素。文章共涉及 51 种叠合策略，并简要介绍了 36 种现有方法的评分机制。这些方法表现出多样性和算法的复杂性，使它们成为药物发现领域的宝贵工具。
在用于药物发现的小分子叠合领域，有两个关键过程，即叠合生成和叠合评分。姿态生成包括为查询分子相对于另一个分子找到一个合适的方向，类似于它们的结合模式。这通常需要为分子创建构象。而姿势评分则是评估这些生成的姿势，根据评分函数确定最佳叠合。
小分子叠合算法方法
2.1 体积叠合法
体积叠合法是一种分子叠合技术，其重点是最大限度地增加两个分子所占体积的空间叠合或交叉。在这种方法中，叠合的目的是确保两个分子的原子或分子表面所占据的三维空间尽可能相似。这种方法通常用于分子对接和虚拟筛选，以确定配体与目标蛋白质之间潜在的结合位置或相互作用。
2.2 基于场的方法
分子叠合中基于场的方法涉及分子性质的计算和比较，如静电势或立体场，以叠合分子。基于场的方法侧重于评估分子内的物理化学性质和作用力。它们利用这些特性来指导分子叠合，确保具有相似特性的区域相互叠合。这些方法对于研究分子相互作用和结合非常有价值。
2.3 基于距离的方法
基于距离的方法使用分子间距离来建立一个距离矩阵，代表分子中原子或点的相对位置。通过计算和比较不同分子中特定原子对或点之间的距离，基于距离的方法旨在找到使这些距离差异最小的最佳叠合。这些方法通常用于柔性分子的叠合和解决嵌入问题。
2.4 基于图的方法
基于图的分子叠合方法使用图来表示分子结构，其顶点与分子中的特定点或原子中心相对应。在基于图的方法中，图是根据某些标准构建的，如距离兼容性或共同子结构。叠合工作包括找到图中顶点之间的对应关系，从而根据这些对应关系对分子进行叠合。基于图的方法尤其适用于处理分子手性和寻找共同的亚结构。
2.5 基于形状的方法
基于形状的分子叠合方法侧重于比较和叠合分子表面的三维形状。些方法通过比较分子表面来评估分子之间的形状相似性，分子表面通常由可溶解表面或范德华表面表示。基于形状的叠合旨在最大限度地叠合分子表面形状，确保分子以最佳形状互补的方式结合在一起。这些方法对于研究分子相似性和基于形状的相互作用很有价值。
每种方法都具有独特的优势，适用于分子化学、药物发现和结构生物学中的不同应用。它们为理解和预测分子相互作用和行为提供了宝贵的工具。
结论
比较各类工具的优缺点并非易事。不过，作者还是在文章中尽可能详细地介绍了每一类工具。基于体积的方法通常以高斯函数为基础对分子结构进行快速而简单的抽象。在使用基于场的方法时，需要考虑一个或多个分子的属性场。有些方法试图根据多个场建立伪受体模型，这对化学家来说似乎是一种非常本土化的方法。基于距离的方法的评分函数定义明确，而且是目标函数，易于优化。最著名的是基于 Kabsch 算法的 RMSD 最小化。所有基于图形的方法都试图生成原子映射。然而，图的建模方式却各不相同。匹配通常通过 RMSD 最小化转换为叠合。由于这种基于匹配的方法，相应的结果往往与二维相似性相关。在基于形状的方法中，分子表面的建模方式或多或少比较复杂。形状的方向不变描述符允许快速过滤。由于配体通过其表面与蛋白质相互作用，因此这些方法似乎最为相关。总的来说，目前存在着各种各样的实现方法，但几乎没有可比性。这是因为大多数方法都是在使用不同硬件的不同数据上进行测试的。目前完全缺乏一个统一的基准，在相关用例的相似基础上对各种方法进行比较。
就运行时间而言，基于形状和距离的方法较快，大多在几秒之内。这通常是由于应用了组合优化或快速数值优化。基于体积的方法通常运行时间较慢，需要几分钟。在各种方法中，运行时间在很大程度上取决于基础优化策略和所考虑的自由度。基于场的方法牺牲了计算速度来换取精度，因此需要几分钟到几小时的运行时间。通常情况下，这种精度是通过结合更严格的全局优化策略（如蒙特卡罗优化）来实现的。
分子叠合这样复杂的建模技术在实际应用中往往存在一些缺陷。叠合方法的基本假设是，相似的分子在分子性质、结合模式和其他行为上是相似的。但是我们需要去考虑一下活性悬崖的存在。如果不了解目标蛋白质的结构，就很难发现活性悬崖。分子叠合方法的另一个共同假设是，与同一靶点结合的分子在三维结构上具有相似性。与同一靶点结合的分子具有完全不同的结合模式和不同的结合几何结构，但也有例外。只要两个分子的结合区域只有部分叠合，结构叠合就很有可能失败。此外，对于未解决的靶点结构而言，配体的哪一部分与蛋白质发生相互作用还是未知数。由于所有方法都考虑了整个模板分子的叠合，因此它们的结果很少能准确得出第二个配体在同一口袋中的位置。因此，在叠合新分子之前，从多个已知结合体的叠合中了解更多关于口袋的信息是很有意义的。就形状而言，几乎所有的方法在叠合大小差异很大的分子时都会遇到问题。这是由于所使用的体积或原子映射造成的，当一个小体积或图形需要定位或映射到一个大体积或图形上时，体积或原子映射可能会变得不精确。然而，配体仅通过其表面的一部分与口袋结合。
仔细观察小分子叠合领域，作者会发现新方法往往结合了不同的策略，例如 eSim，它结合了静电场分析和表面形状比较的优势。此外，对现有工具进行新的改动也能缩短运行时间和/或提高质量，例如 FastROCS 通过移植到 GPU 来提高速度，或对 GASP 和 Phase 进行扩展来提高生成叠合图的准确性。尽管整个问题的定义并不明确，也不存在最佳解决方案，但方法的多样性为找到适合各种应用场景的方法提供了机会。尽管有越来越多的蛋白质结构可供使用，结构预测最近也取得了重大进展，但总体而言，叠合问题仍具有重要意义。对于一些最著名的建模技术，如三维 QSAR、药理阐释、受体建模以及小分子叠合的可视化仍然是一个重要的先决条件，因此也是一个非常重要的领域。
参考资料：Hönig S M N, Lemmen C, Rarey M. Small molecule superposition: A comprehensive overview on pose scoring of the latest methods[J]. Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science, 2023, 13(2): e1640.
转自：“叮当学术”微信公众号
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