▲ 共同第一作者：罗湘林 李哲伟
共同通讯作者： 黄良斌 雷鸣 Lukas J. Gooßen
通讯单位： 华南理工大学 北京化工大学 Ruhr-Universität Bochum Lehrstuhl für Organische Chemie
论文DOI：10.1021/acscatal.3c03168
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导向邻位 C-H 芳基化是合成联芳基化合物最有效的方法之一。然而，这一偶联反应对芳基卤化物的位阻很敏感。在此，华南理工大学黄良斌课题组发展的Ru/菲罗啉配体的催化体系首次实现芳基羧酸与2,6-二取代芳基卤化物构建具有药物意义的多取代联芳基化合物。该方法成功的关键是使用弱配位的羧酸导向基与富电子的菲罗琳配体结合，促进钌中心更富电子从而促进氧化加成进行实现交叉偶联，羧酸的电荷排除抑制了两分子羧酸的两次C-H活化及自偶联的发生。
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背景介绍
联芳基化合物广泛存在于功能材料、药物和农用化学品中，且多取代联芳基化合物能产生轴向手性，可用于手性配体和催化剂的合成（图1a）。合成联芳基化合物的传统方法主要是通过过渡金属催化芳基金属试剂与芳基亲电试剂的交叉偶联。然而，由于芳基金属试剂供应有限且价格昂贵，人们致力于寻找构建联芳基化合物的替代方法。近些年来，导向邻位C-H芳基化尤其受到关注，以钌和钯为代表的过渡金属催化剂实现与芳基卤化物的C-H芳基化构建联芳基化合物。目前该类反应的底物范围仍然局限于没有位阻的芳基卤类化合物。首先该反应在碱的作用下，含导向基团的芳烃经协同脱质子/金属化，与未受阻的芳基卤化物发生氧化加成，形成具有高价金属物种II，随后发生还原消除得到联芳基产物 (图1b，右)。相反，有位阻的芳基卤化物由于空间位阻较大，发生随后的氧化加成较困难，通常发生第二次C-H活化，得到双环金属中间体。该中间体更加富电子，容易发生氧化加成得到双环金属中间体I，最后经选择性还原消除实现双环金属芳烃的自偶联，而不是与芳基卤化物的交叉偶联（图1b，左）。因此有位阻的芳基卤化物常作为氧化剂而不是芳基的亲电试剂参与该类反应。至今，使用邻位取代的芳基卤化物作为芳基亲电试剂实现芳环C-H芳基化反应只有零星的报道，然而使用2,6-双取代芳基卤化物的C-H芳基化反应目前未曾实现。
图1.邻位多取代的联芳基化合物的重要性及其研究现状
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研究出发点
华南理工大学黄良斌课题组与德国Lukas J. Goossen课题组长期致力于以简单易得的芳基羧酸为起始原料，开发一种简单且高效的合成方法来制备具有官能团化的芳烃化合物（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 12607−12611; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6933–6937; Org. Lett. 2016, 18, 5432−5435）。本工作在以上基础上，以芳基羧酸为底物，进一步突破有位阻芳基卤化物作为芳基亲电试剂的局限，为多取代联芳基化合物的高效合成提供了一种的新的方法，同时，该方法制备的含酰胺基团的联芳基化合物具有潜在的药物价值，目前该工作的研究方法申请专利已授权。
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图文解析
经初步的DFT计算，以1-萘甲酸为例，我们发现芳环发生第二次的C-H活化形成双环金属钌配合物IV需要吸收35.3 kcal/mol（图2）。当使用传统的配体（L=PCy3）时，单环金属钌配合物与2，6-双取代芳基卤化物经氧化加成需要吸收33.5 kcal/mol（图3）；然而，使用双齿N配体与2，6-双取代芳基卤化物氧化加成的能垒降低到了28.6 kcal/mol（图4）。
图2. 钌配合物A1催化1-萘甲酸发生第二次C-H活化的吉布斯自由能谱（单位:kcal/mol）
图3.传统的配体PCy3协助羧酸与2,6-双取代芳基卤化物氧化加成的吉布斯自由能谱（单位:kcal/mol）
图4. 双齿N-配体协助羧酸与2,6-双取代芳基卤化物氧化加成的吉布斯自由能谱（单位:kcal/mol）
在反应条件优化过程中，作者选择邻位被酰胺基团和甲基取代的空间位阻较大的芳基碘化物2a以及2-甲基苯甲酸作为模板底物，[Ru(p-cym)I2]2为催化剂，筛选不同的配体对反应的影响。起始，作者尝试使用羧酸导向与无位阻底物芳基化的条件，即PCy3, JohnPhos，作为反应配体，结果表明已知的反应条件不能实现该转化。紧接着，作者筛选了一系列双齿螯合的氮配体，发现3,4,7,8-四甲基-1,10-邻菲罗啉(L8)是最有效的。进一步的实验确定了K2CO3为最佳碱，[Ru(p-cym)I2]2为最佳催化剂，NMP为最佳溶剂，反应在120°C下进行24h（图5）。在最优反应条件下，该反应能成功地扩大至克级规模且产率高达88%。
图5. 反应条件的优化
在确定了最优的反应条件后，作者对该反应的底物普适性进行了研究（图6）。改变芳基卤化物中的酰胺取代基，均能得到目标结构。酰胺取代基也能被羧基，酯基以及酰基基团替代。醛基取代基不能很好地兼容，可能是其与金属钌络合物的配位能力较弱导致氧化加成更困难。2,6-二甲基碘苯没有发生任何转化，这说明目前底物仍局限于至少有一个邻位取代基应具有配位能力。有意思的是，当二卤代芳基化合物为底物（3za）时，反应位点发生在靠近含配位取代的芳基卤上，具有良好的区域选择性。此外，该催化体系也能兼容单取代和未取代的芳基卤的偶联。芳基羧酸这边底物可以兼容各种官能团以及卤素原子。除单取代芳基羧酸外，多取代芳基羧酸和各种杂环羧酸也能很好地兼容。
图6. 底物普适性研究
为了阐明反应机理，作者随后进行了一系列的对照实验。在不存在芳基卤化物的情况下，使用底物1ab并用D2O在标准反应条件下反应2小时，得到芳基羧酸邻位的氘化（图7a）。这表明邻位环钌化是催化循环的第一步，并且是可逆的。平行动力学实验表明C-H活化不是反应的决速步骤。反应遵循关于芳基羧酸的零级动力学和芳基卤化物的一级动力学，芳基卤化物的氧化加成是决定速率的步骤（具体内容可查看支持信息）。在化学计量反应中，Int A能顺利转化为产物3bd，同时它也被发现是一种有效的催化剂（图7c,d），这表明Int A可能是催化循环中的中间体。通过对钌催化邻位C-H芳基化反应中常用的各种导向基团的比较研究，发现羧基在该标准条件下具有独特的反应活性（图7e）。1-萘甲酸1an和苯基吡啶4b的竞争实验表明吡啶导向基团可能捕获钌催化剂而不导致邻位C-H芳基化，进一步阻碍了竞争的羧酸导向的邻位C-H芳基化（图7f）。
图7. 机理探究实验
基于以上的实验研究，作者提出了该反应可能的反应机理。首先催化剂[Ru(p-cym)I2]2与配体L8、碱K2CO3和配位溶剂NMP反应生成催化物种A1。在催化循环的初始阶段，A1与1-萘甲盐发生复分解反应生成羧酸钌配合物A2，并释放一分子的NMP。分子内碱辅助的C-H活化产生环钌中间体A3。芳基碘化物2a与钌中心配位形成配合物A4，并释放一个KHCO3和NMP分子，随后发生氧化加成到钌配合物中形成配合物A5。K2CO3盐复分解后，得到的配合物A6发生还原消除，释放出产物3bd，从而通过再生物种A1实现催化循环。
图8. 可能的反应机理
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总结与展望
黄良斌课题组采用弱配位的阴离子羧酸为导向基团与富含电子的菲罗琳配体的独特组合，成功地实现羧酸与大位阻的2，6-双取代芳基卤的交叉偶联而不是氧化还原偶联，DFT计算也证明了为什么羧酸作为导向基实现以上转化的原因。该反应的显著特点包括使用廉价易得的羧酸为原料，商业易得的钌催化剂和菲罗琳为配体，底物范围广、区域选择性好，为具有多种官能团的邻位多取代联芳基化合物的合成提供了便捷的途径。
本篇工作的共同通讯作者为华南理工大学的黄良斌教授，北京化工大学的雷鸣教授以及Ruhr-Universität Bochum Lehrstuhl für Organische Chemie的Lukas J. Gooßen。华南理工大学博士研究生罗湘林和北京化工大学硕士研究生李哲伟为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（No. 21971074和No. 22073005）、广东省自然科学基金（No. 2022A1515010660，2021A1515220024）和广州市自然科学基金（No.202102020982）的资助。
此外，我们还要感谢北京化工大学雷鸣教授在DFT计算上提供的帮助。
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课题组简介
课题组自2019年成立以来，主要研究方向为过渡金属催化新反应、绿色有机合成、生物质高效催化转化的应用。
黄良斌，男，华南理工大学化学与化工学院教授、博士生导师。2004年进入北京化工大学生命科学与技术学院学习，2008年获制药工程学士学位。同年加入华南理工大学江焕峰教授课题组，2013年获得应用化学博士学位。2013年8月加入德国凯泽斯劳腾理工大学Lukas Gooßen教授课题组从事博士后研究。2016年4月至2018年10月分别在美国罗切斯特大学和威斯康辛大学-麦迪逊分校Daniel Weix课题组担任助理研究员职务。2018年11月加入华南理工大学开始独立科研工作，主要研究方向为新型催化体系设计及其在绿色合成中的应用、生物质高效催化转化的应用。曾获2010年教育部学术新人奖，2014年广东省优秀博士论文等奖项。其它荣誉和奖励包括德国洪堡奖学金（2014），教育部自然科学一等奖第二完成人（2019）；广东省青年拔尖人才计划（2019），入选海外高层次人才引进青年计划，获自然科学基金面上项目等。
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