Nature| 冷冻电镜成功解析大脑天然α1亚基γ-氨基丁酸受体

γ-氨基丁酸受体是大脑中的主要抑制性受体,也是许多临床药物的作用靶点,包括麻醉药、镇静药、催眠药和抗抑郁药。但是由于γ-氨基丁酸受体有19个不同亚基,可以组装成大量五聚体,我们对其药理学的理解一直受到限制。

作者单位：美国俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学霍华德-休斯医学研究所

在本研究中,我们从小鼠大脑中分离出含广泛表达的α1亚基的天然γ-氨基丁酸受体,使用冷冻电子显微技术和单分子荧光光漸减实验阐明了其与治疗失眠药(唑吡坦和氟西泮)以及治疗产后抑郁药(神经甾体异孕酮 allopregnanolone (APG))的复合物的结构。

我们发现大脑中存在三个主要的结构群体:含两个α1亚基的典型α1β2γ2受体,以及含一个α1亚基和α2或α3亚基的两种组装体,其中含单个α1亚基的受体跨膜域和胞外区域结构更紧凑。

有趣的是,即使不在样品中添加,异孕酮也与跨膜α/β亚基界面结合,揭示内源性神经甾体对调节天然γ-氨基丁酸受体的重要作用。神经甾体与结构脂质协同产生整个受体的全局构象变化,改变离子通道孔以及GABA和治疗失眠药物的结合位点。

我们的数据揭示了主要含α1亚基的γ-氨基丁酸受体组装体与内源性神经甾体的复合物,为开发亚型特异性药物定义了结构基础。

文章亮点小结：

从小鼠大脑中分离获得的天然受体组装体

使用了冷冻电镜等技术确定受体结构

发现了三个主要的受体组装体结构

内源性神经甾体与受体结合,调控受体活性

揭示了主要α1含量受体的结构,为开发特异性药物奠定基础

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