Nature子刊 | 空军军医大学邵帅/王刚发现中性粒细胞在银屑病发病中起重要作用

中性粒细胞通过释放促炎介质或中性粒细胞细胞外诱捕网（NET）在炎症中具有致病功能。然而，它们的异质性和促炎机制尚不清楚。

2023年9月22日，空军军医大学邵帅、王刚及密西根大学Johann E. Gudjonsson共同通讯（陈娇玲及白亚星为共同第一作者）在Nature Communications 发表题为“CREB1-driven CXCR4hi neutrophils promote skin inflammation in mouse models and human patients”的研究论文，该研究证明了 CXCR4hi中性粒细胞积聚在人类银屑病的血液和发炎的皮肤中，并与疾病严重程度相关。与 CXCR4lo 中性粒细胞相比，CXCR4hi中性粒细胞在体外具有增强的NETs形成、吞噬功能、中性粒细胞脱颗粒以及促炎细胞因子和趋化因子的过表达。伴随着CXCR4hi中性粒细胞向糖酵解和乳酸释放的代谢转变，从而促进血管通透性和重构。

CXCR4在中性粒细胞中的表达依赖于CREB1, CREB1是一种由TNF和CXCL12激活的转录因子，并通过从头合成来调节。在体内，CXCR4hi中性粒细胞浸润会加剧皮肤炎症，而通过抑制CXCR4或CXCL12来阻断CXCR4hi中性粒细胞会抑制免疫应答。总之，该研究确定了CREB1是CXCR4hi中性粒细胞发育的关键调节因子，并描述了CXCR4hi中性粒细胞在皮肤血管重塑和炎症反应中的作用。

中性粒细胞是人体内数量最多的免疫细胞，参与先天免疫反应。虽然寿命较短，但中性粒细胞通过吞噬作用、脱颗粒和释放中性粒细胞细胞外诱捕网（NET）来实现其致病作用，调节各种免疫介导的疾病的炎症反应。在银屑病中，中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用以放大炎症运输。此外，NETs的释放可能会激活角质形成细胞、树突状细胞和 辅助T细胞 17（Th17）细胞，启动适应性免疫系统并放大牛皮癣等疾病的炎症反应。然而，这种中性粒细胞活化的步骤和参与的中性粒细胞亚群的身份仍然知之甚少。因此，更好地了解中性粒细胞和基质细胞之间的相互作用，以及所涉及的上游调节因子，可以为疾病生物学和治疗开发提供重要的见解。

新证据表明，在某些生理和病理条件下，中性粒细胞在异质表型和亚群中表现出相当大的可塑性。这些中性粒细胞亚型可能反映了密度、表面标志物和成熟度的差异，但仍缺乏共识标准。尽管中性粒细胞的RNA含量明显较差，但最近的单细胞测序方法加深了对中性粒细胞可塑性的理解，鉴定了功能亚型，提供中性粒细胞一生中全面的转录景观。此外，中性粒细胞可能在不同的组织中具有不同的表型和功能特性。在肺中，产生C-X-C趋化因子配体12（CXCL12）的血管在特定血管周围区域的中性粒细胞保留中起关键作用，在那里它们经历重编程以支持血管生长。

最近的一项研究表明，癌症的免疫疗法通过干扰素刺激的基因标记扩展中性粒细胞状态，突出中性粒细胞表型的动态性质。短寿命中性粒细胞在其一生中逐渐上调C-X-C趋化因子受体4（CXCR4），同时L-选择素（CD62L）的丢失，这代表了一个过度活跃且NETs形成增强的群体。中性粒细胞暴露于低剂量脂多糖可促进肺中CXCR4的上调，从而促进NETs的释放以介导过敏性哮喘。然而，它们在皮肤炎症反应中的作用尚不清楚。

CXCR4hi中性粒细胞表型在皮肤炎症中的机制（图源自Nature Communications ）

该研究检测了CXCR4hi中性粒细胞在皮肤炎症中的功能和贡献，并证明了转录因子cAMP反应元件结合蛋白1 (CREB1)在CXCR4hi中性粒细胞的诱导和促炎功能中的作用。研究发现为中性粒细胞在放大皮肤炎症中的作用提供了见解，并确定CXCR4hi中性粒细胞作为炎症性皮肤病如银屑病的潜在治疗靶点。综上所述，本研究证明了CXCR4hi中性粒细胞在促进血管通透性和放大皮肤炎症反应方面的发展和促炎作用。这些发现对中性粒细胞的多样性有了更深入的了解，并强调了一个关键的中性粒细胞CXCR4/CXCL12轴在炎症性皮肤病中的致病和潜在治疗价值。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-41484-3

转自：“iNature”微信公众号

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