STTT | 厦门大学刘祖国/胡皎月发现线粒体DNA的cGAS-STING通路依赖性传感介导眼表炎症

先天免疫反应是眼表疾病暴露于多种环境胁迫下的主要病理生理过程。上皮细胞是先天免疫反应的核心，但在干眼症等眼表疾病中，先天免疫是否以及如何由眼上皮细胞响应各种环境应激而启动尚不清楚。

2023年9月21日，厦门大学刘祖国及胡皎月共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“The cGAS-STING pathway-dependent sensing of mitochondrial DNA mediates ocular surface inflammation”的研究论文，该研究发现了眼表上皮细胞中一种新的先天免疫途径，应激条件下，线粒体DNA (mtDNA)通过线粒体通透性过渡孔(mPTP)释放到细胞质中，进一步激活环GMP-AMP合成酶(cGAS) -干扰素基因刺激因子(STING)通路，加重下游炎症反应和眼表损伤。

基因缺失或药理抑制STING和抑制mtDNA释放可降低炎症反应，而mtDNA转染通过激活cGAS-STING途径支持细胞质mtDNA诱导的炎症反应。该研究揭示了cGAS-STING通路对线粒体DNA介导的眼表炎症的依赖性感知，从而阐明了眼表疾病对多种环境应激反应的新机制。

最近，先天免疫的概念发展到包括对微生物成分以外的环境病原体的识别。越来越多的证据表明，先天免疫反应的激活参与了许多由各种应激或损伤诱导的危险相关分子模式(DAMPs)引发的非感染性炎症。随着最近的突破，先天免疫靶向治疗已成为治疗炎症性疾病的可行方法，如干眼症、急性肾损伤(AKI)、肝炎和自身炎症性骨疾病。此外，据报道上皮细胞识别并参与先天免疫反应，这在免疫调节中起着至关重要的作用。

在眼表，上皮是先天免疫反应的中心角膜上皮细胞位于眼表的最外层，与外界环境直接接触长期暴露于包括低湿度、高风速、蓝光和防腐剂在内的多种环境胁迫下，可增加泪膜不稳定性和高渗透压，导致上皮细胞损伤和炎症反应，最终导致眼表疾病，其中干眼症最为突出。眼表炎症是上皮细胞应激的标志，这是先天免疫系统产生的针对慢性炎症的免疫调节疗法已被证明对眼表疾病有效。然而，眼上皮细胞在多大程度上启动先天免疫以应对不同的环境压力仍不清楚，澄清这一问题将有助于更好地指导眼表疾病的治疗。

药理抑制STING可改善BAC诱导的小鼠眼表损伤（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

环状GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)通路是近年来通过识别细胞质DNA而发现的一种炎症信号通路。在各种应激条件下，细胞核和线粒体的DNA释放到细胞质中。cGAS识别胞质双链DNA (dsDNA)并产生第二信使2’3’- cGAMP，进一步激活STING的表达和易位，诱导TBK1 (p-TBK1)和IRF3 (p- IRF3)的磷酸化，进一步介导下游炎症细胞因子(IFN-a/β和CXCL10)的释放。研究表明，cGAS-STING通路在年龄依赖性黄斑变性(AMD) 、帕金森病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化和AKI中被激活，药理抑制STING可有效改善炎症性疾病的进展，提示cGAS-STING通路可能具有治疗自身免疫和炎症性疾病的潜力。然而，cGAS-STING通路在暴露于各种环境胁迫的眼表疾病中的作用在很大程度上仍未被探索。

该研究通过线粒体DNA感应提供了cGAS-STING通路激活的证据，该通路在两种实验性干眼模型中介导眼表炎症—用BAC处理的小鼠眼表和手术切除泪腺的小鼠模型，以及干眼患者样本—以及暴露于高渗应激(HS-HCE)下培养的HCE。该研究首次对眼表疾病中的这一新途径进行了研究，为眼表炎症反应的研究提供了新的视角。这种与先天免疫反应相关的通路的发现，可能为眼表疾病开辟潜在的治疗靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01624-z

转自：“iNature”微信公众号

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