▲第一作者：Xiang Lyu
通讯作者：Sangwon Seo，Sukbok Chang
通讯单位： 韩国基础科学研究所(IBS)，韩国科学技术院，韩国大邱理工大学物理与化学系
DOI：
https://www.nature.com/articles/s41929-023-01014-2
01
研究背景
构建对映体β-内酰胺的合成方法非常有价值，因为它们在生物活性化合物中无处不在，尤其是在青霉素和碳青霉烯类等抗生素中。β,γ-不饱和酰胺的分子内氢氨化反应为进入这一诱人的化学领域提供了便捷的途径，但由于难以形成应变四元环而产生的区域选择性问题，这种方法仍然受到限制。
02
研究问题
本研究描述了一种镍氢催化的策略，通过使用容易获得的烯基二恶唑酮衍生物来解决这一难题。该反应超越了传统的 NiH 操作模式，通过 N-活化引发的转位机制，从而实现了近端 C-N 键的形成，并具有极佳的区域选择性，与取代基的电子特性无关。这一机制平台对于烯烃的对映体选择性分子内氢化也非常有效，从而方便地获得对映体丰富的 β-内酰胺。
▲图1|利用过渡金属氢化物（TMH）进行烯烃的分子内乌普隆氢化反应
要点：
1.虽然近期实现了多样化的区域控制，它们的共同点仍然是对电子偏置烯烃的选择性，从而在邻近功能取代基的位点形成 C-N 键，这与其反应模式无关，无论是 MHAT 还是迁移插入（图 1a）。
2.事实上，这种选择性模式是 TMH 催化设计构建含氮杂环合成方法的一个有利特征，因为最近的研究进展表明，通过战术性地利用电子分化取代基（图 1b），可以避免分子内氢化反应中棘手的区域控制问题。
3. Buchwald 等人利用 CuH 催化合成手性氮丙啶是一个例外，其选择性是由近端（氨基）甲基对 C=C 双键的感应极化控制的（图 1c，顶部）。这一过程以及其他一些策略已被证明可有效地选择性官能化某些类型的烷基取代烯烃，但这些反应的区域选择性很可能会受到具有强烈电子效应的取代基的显著影响。例如，Engle等人最近在级联炔烃官能化研究中展示了一个例子，涉及烯丙基羟胺中间体的分子内氢化反应，在类似的 CuH 条件下，反应的区域选择性发生了改变，这可能是由于插入的硼取代基的影响（图 1c，底部）。因此，本研究希望能够消除这种取代基依赖性的区域差异，尤其是在不对称地构建特异性杂环支架24 时，而这些杂环支架以前是很难在这种机制下实现的。
▲图2|镍氢催化的烯烃分子内氢氨化反应发展和初步机理研究
要点：
1.通过 NiH 催化实现的氢化反应极具吸引力，因为它具有不同于其他 TMH 催化的区域选择性。最近，本研究团队也在这一领域做出了贡献，专门致力于开发未得到充分研究的炔烃的正式氢酰胺化反应，通过这种反应，实现了配体控制的区域选择性。然而，由于芳基取代基具有强烈的电子效应，所有这些效应都会导致在 a 碳上形成 C-N 键，从而导致对芳基取代炔烃的选择性无法多样化。尽管如此，本研究还是将这种明显的选择性倾向作为开发分子内变体的契机，主要依靠使用芳基取代的炔基二噁唑酮来实现反应的可预测区域选择性（图 2a）。
2.为了继续开展这项研究计划，本研究设定了新的目标：探索 NiH 催化烯烃分子内加氢酰胺化的新方法，以实现具有不对称合成潜力的多元内酰胺支架的新合成途径。为此，本研究利用苯基取代的烯基二恶唑酮 1 和受本研究团队之前的研究启发的条件开始了优化研究，这些条件最初包括 NiCl2-甘氨（10 mol%）、6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶配体 L1（15 mol%）、二甲氧基（甲基）硅烷（DMMS，4.0 等份）和 N,N-二甲基乙酰胺（DMA）溶剂，温度为 25℃（图 2b）。令人惊奇的是，本研究发现在这些反应条件下只生成了产率为 45% 的 b-内酰胺 2。
▲图3|对分步机制可行性的实验研究
要点：
1.基于 N-活化在动力学上是当前分子内烯氢酰胺化反应的主要启动途径这一观点，本研究接下来试图研究这种操作模式之后将如何发展。本研究团队最近报道了一些利用金属-硝基转移的分子内烯反官能化反应，其中提出了涉及碳位中间体或自由基的分步机制。为了研究当前过程中是否也可能涉及类似的机制，本研究设计并测试了一系列反应，结果表明该反应不太可能通过逐步形成 C-N 键的方式发生（图 3）。
2.例如，在标准条件下，三取代烯 11 的氢酰胺化反应完全是通过氮和氢的同步加成反应生成相应的 b-内酰胺 12（图 3a），这与通常以低非对映选择性实现插入的分步机理相冲突。同样，利用 Ph2SiD2 进行的氘交换实验显示，标准底物 1 的(E)-和(Z)-异构体都具有极好的非对映选择性，可分别得到相应的 b-内酰胺 2-d1 和 2-d2（图 3b），产物被鉴定为彼此的非对映异构体。
3.当对单碳延长底物 13 和 15 进行同样的机理假设研究时，没有观察到重排产物，这进一步支持了碳位中间体和自由基中间体不参与这一过程的结论（图 3c 和 3d）。因此，在这些非对映选择性转化过程中形成的唯一产物是预期的 g-内酰胺 14 和 16。
▲图4|协同反应模式的机理分析
要点：
1.本研究关注了通过镍和氮协同插入 C=C 双键形成 b-内酰胺的可能性。首先考虑了由 Ni(III)H nitrenoid int-B 直接发生的[2+2]环加成反应过程（图 4a），因为这种类型的机理经常被提出用于涉及亚氨基物种的反应，尽管大多是基于早期过渡金属的反应。有趣的是，DFT 计算表明，这种反应模式是一个下坡过程（ΔG = -1.56 kcal/mol），生成熔融氮杂环丁烷 int-C，并具有合理的活化势垒（int-B-TS，ΔG‡ = 21.49 kcal/mol）。尽管如此，考虑到生成的中间体 int-C 具有高度应变的结构，这一过程的放能性质有些不同寻常，这不利地表明四配位镍（III）中间体 int-B 本身可能非常不稳定，因此可能会选择能量较低的分解途径。
2.另一种可能的情况是，int-B 与转瞬即逝的 Ni(I) 迅速发生配比，然后质子化，生成氨基 Ni(II)H 复合物 int-D，烯官能团可能会迁移插入其中，生成烷基-Ni(II)H int-E（图 4b）。然而，根据计算，这种分子内脒基镍化反应在动力学上是不利的（int-D-TS，ΔG‡ = 34.28 kcal/mol），这可能是因为氢化物配体使 Ni(II) 中心富含电子，从而使这一过程无法进行。
▲图5| NiH 催化的分子内氢化反应范围
要点：
1.在更好地理解了不寻常的区域选择性的起源之后，本研究接下来探索了适合这种 NiH 催化的分子内水酰胺化过程的烯基二噁唑酮的范围（图 5）。多种（杂）芳基取代的烯烃都可以有效地进行加氢酰胺化，从而以优异的区域选择性得到相应的 b-内酰胺（2、17-31）。研究发现，甲基（17 和 21）、甲氧基（18、22 和 24）、溴基（19、23 和 25）和氟基（20）可以在芳基的不同位置上存在。多取代芳基（26 和 27）、2-萘基（28）、3-呋喃基（29）、3-苯并噻吩基（30）和 6-苯并噻唑基（31）也是兼容的。烯基二噁唑酮 1 的大规模反应也证明了这种氢酰胺化反应的实用性，只需 2.5 摩尔的 NiCl2-glyme 和 3.75 摩尔的 L1 即可生成 b-内酰胺 2，收率为 72%。
▲图6|镍氢催化烯基二噁唑酮的对映选择性加氢酰胺化反应
要点：
1.考虑到这些挑战，本研究筛选了一系列手性配体，并在烯基二恶唑酮 1 的反应中改变了其他参数（图 6a）。令人欣喜的是，本研究获得了最佳的不对称条件，使用苯甲酰基二恶唑酮 1 和苯甲酰基二恶唑酮 1，以良好的对映选择性（94:6 e.r.）生成了(R)-b-内酰胺 (R)-2。
2.为了阐明所观察到的对映体选择性的来源，本研究进一步对制备的烯酰胺基-Ni(II)Cl 复合物（图 6b）的酰胺镍化反应进行了 DFT 计算，根据上述机理研究（图 4）。在这一涉及四元过渡态的关键反应步骤中，Ni(II)中心呈假正方形或假正方形金字塔几何结构，其中一个 Ni- N（配体）键离解或明显拉长。在过渡态所有可能的几何异构体中，Cl 反式位于接近碳处的异构体的能量相对较低，其中 Pyox 配体 (S)-L3 位于烯基质的上方，将大取代基置于阻碍较小的空间（方框中的白色区域）。
▲图7|镍氢催化的对映选择性氢酰胺化的合成应用
1.本研究通过不对称构建高价值的 b-内酰胺化合物进一步展示了 NiH 策略的合成优势（图 7）。为了获得之前用作合成 Haouamine B 关键构件的 b-内酰胺核心结构，本研究通过四个简单的合成步骤制备了烯基二恶唑酮 48。然后使用 (R)-L3 对 48 进行了对映体选择性氢酰胺化反应，以获得所需的立体化学结构，随后得到了(S)-b-内酰胺 (S)-27，其对映体选择性为 82%，e.r.为 99:1（图 7a）。
03
结语
总之，本研究开发了一种镍氢催化的烯烃分子内加氢酰胺化反应，它允许完全通过近端 C-N 键的形成来获得 b-内酰胺支架。机理研究表明，该反应是通过一种前所未有的反应模式进行的，这种模式超越了传统的 TMH 途径，是在动力学控制下通过事先的 N-活化过程进行的。转位反应序列导致产生镍亚硝基，随后产生烯酰胺-Ni(II)中间体，而这些中间体很难通过其他途径获得，最终通过分子内脒基镍化作用产生了不同寻常的区域选择性。对不对称体系进行的 DFT 计算进一步支持了本研究提出的机理。除了这些独特的机理特征外，本研究提出的方案的优点还体现在简化构建了一些对映体丰富的 b-内酰胺结构单元，这些结构单元以前曾用于制药和天然产品的制备，以及非对映选择性后转化和后期对映体选择性氢酰胺化反应。鉴于目前得到的对映体富集产品无法通过依赖使用高活性亚氨基的传统不对称方法轻易获得，本研究的策略应该成为一个有吸引力的催化平台，以加速发现可能在合成和药物化学中具有重要意义的高价值 b-内酰胺化合物。此外，本文介绍的初步机理研究还给出了一个有趣的观点，即 TMH 催化烯官能化的区域选择性可以通过控制初始动力学进行交替，这可以被视为设计新反应方法的一个额外因素。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41929-023-01014-2
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