哈佛医学院的科学家利用小鼠建立了胶质瘤的表观遗传学模型,揭示表观遗传学如何引发癌症发生。
以往,大多数癌症研究者专注于寻找治愈癌症的单一疗法。但是,科学家发现不同癌症类型之间以及同一癌症类型内部的分子机制高度可变。尽管大多数癌症已确立遗传异质性,但这并不能解释所有肿瘤进展,癌症仍是美国最常见的疾病之一。
表观遗传学现已成为癌症研究的前沿领域。DNA甲基化和乙酰化等表观遗传学改变可以改变细胞功能而不破坏DNA代码。这些改变在肿瘤中很常见,但研究人员还没有确定它们在癌症中的作用。在最近发表在《Cell》杂志的一篇论文中,哈佛医学院的研究人员揭示了表观遗传学甲基化模式的变化直接导致了小鼠脑瘤的形成。
首席作者Bradley Bernstein表示,大多数人认为癌症是由基因突变引起的遗传疾病,但所有癌症中的DNA甲基化状态都很混乱,存在大量证据表明这一点。但是,很难证明这是否驱动肿瘤形成。为了更好地理解癌症形成,Bernstein团队研究了导致人类某些脑瘤产生过甲基化的异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变所致的表观遗传学变化。
他们使用CRISPR-Cas9基因编辑破坏了小鼠oligodendrocyte祖细胞(OPCs)中的一个隔离子区域,导致OPC特异性增强子激活PDGFRA基因表达,这与人类细胞中甲基化阻断该位点产生的效应相似。除PDGFRA表达增加外,该位点的破坏还增加了OPC增殖。接下来,他们又在临床样本中发现了CDKN2A的下调和启动子甲基化。因此,他们在OPC中甲基化了该区域,导致基因沉默和OPC增殖增加。最后,他们在小鼠脑中同时破坏了PDGFRA隔离子区域和CDKN2A,一周后发现脑内有异常大量的细胞。结合促分裂剂诱导细胞分裂,这些小鼠发展出具有OPC标志的恶性胶质瘤,表明OPC是这些肿瘤的起源细胞。
这是首次直接显示特定表观遗传学变化可使祖细胞在体内癌变的研究。此外,OPC确定为胶质瘤起源细胞有助于研究人员开发靶向治疗。最近一项三期临床试验显示,IDH1和IDH2抑制剂Vorasidinib可显著延长患者的无进展生存期。未来研究可观察是否应答患者的这些区域甲基化状态有所改变。这项研究推进了我们对DNA超甲基化在癌症发生中的作用的理解。
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