过渡金属催化的交叉偶联反应是有机合成中发展分子复杂性的关键，通常利用均相金属络合物。尽管均相催化剂具有无与伦比的合成能力，但使用均相催化剂引起的担忧包括潜在的高生产成本、与产品分离和提纯相关的挑战以及催化剂回收。多相催化过程的发展对大规模生产具有极大的吸引力，以促进催化剂的分离、回收和重复使用，并提高连续流合成的适应性。这些潜在的优势引起了对固定化金属有机配合物和纳米结构金属催化剂的广泛研究。虽然有些已经成功地在工业上实施，但它们在交叉偶联反应中的适用性仍然有限，主要是因为对活性中心结构的控制不佳或与载体的弱相互作用。
新加坡国立大学吕炯教授、朱烨教授、Ming Joo Koh教授、清华大学李隽教授、苏黎世联邦理工学院Javier Pérez-Ramírez和新加坡科技研究局(A*STAR) Xi Shibo合作，报道了一类非均相双原子催化剂(GACs)，以特定的配位和空间接近度对单原子位点进行配对。聚合氮化碳(PCN)主体中，规则分布的氮锚定基团具有离域π键性质，允许Cu双子位点配位，其在高金属密度下，基态间隔约为4 Å。GACs中单个Cu位点的适应性配位通过动态Cu–Cu键合实现了不同C–X(X = C、 N，O，S)交叉耦合。原位表征和量子理论研究表明，这种交叉耦合的动力学过程是由两种不同反应物在双金属位点的吸附引发的，这使得均耦合不可行。GACs的这些内在优点使得能够组装具有几个配位位点的杂环、空间拥挤的骨架、以及具有高度特异性和稳定活性的药物。放大实验和连续流合成实验表明，该成果对于精细化学品的制造具有广泛的适用性相关论文以“Geminal-atom catalysis for cross-coupling”为题，发表在Nature。第一作者为新加坡国立大学化学系Hai Xiao, Zheng Yang, 陕西理工大学Yu Qi和新加坡国立大学重庆研究院Guo Na。
值得一提的是，这是陕西理工大学首次以共同一作单位发Nature，创造历史！陕西理工大学(Shaanxi University of Technology)，简称“陕理工”，始建于1958年，坐落于中国历史文化名城汉中，是一所涵盖文学、经济学、法学、教育学、历史学、理学、工学和管理学的多科性省属普通高等学校，也是全国首批具有学士学位授予权的高校之一，硕士学位授予单位。
【GACs的合成与表征】
利用PCN中丰富且周期性存在的N-H官能团作为金属配位位点，设计了逐步离子交换和配体去除策略来合成低配位双金属原子。引入时，Cu单原子取代了H原子，PCN的N-H基团相关振动带的强度几乎完全降低证实了这一点，并被相反的N原子进一步稳定。在超高密度Cug/PCN (18.3 wt% Cu)上获得的环形暗场扫描透射电子显微镜显示出高浓度的金属原子，这些原子往往形成规则间隔的对(称为双生铜)，平均Cu-Cu距离约为 0.4 nm。Cug/PCN中金属分散均匀且不存在纳米颗粒或簇。一致地，傅里叶变换扩展X射线吸收精细结构光谱表明Cu是对角配位的。这种对角配位的N-Cu-N结构赋予了Cu的+1价态。
图1. Cug/PCN的合成与表征
【交叉偶联反应中的性能】
为了评估Cug/PCN催化剂的反应范围，在无配体的条件下考察了具有不同电子和/或空间属性的各种(杂)芳基卤化物。结果表明，Cug/PCN对于一般的交叉偶联反应是一种有效的多相催化剂，可以将不同的反应物转化为高选择性和高产率的目标分子。
氟化醇和重氢甲醇是C-O偶联反应的有效底物。还可以实现使用末端炔烃或缺电子(杂)芳烃的合成有用的C-C偶联。在相同的铜的摩尔当量下，GACs系统的表现优于铜纳米催化剂和基准均相碘化亚铜。此外，Cug/PCN在叠氮-炔环加成反应中表现出优异的性能,且Cug/PCN催化的交叉偶联是可扩展的。在生物悬浮剂分子上进一步测试了GACs体系的相容性。结果突出了Cug/PCN催化剂对复杂分子的后期修饰的适用性。从市场上可获得的底物出发，还成功地完成了选定的药用活性化合物的批量合成。
图2. Cug/PCN 催化交叉偶联的底物范围
【反应机理】
为了证实GACs中独特的位点协同性，制备了一系列Cu含量在0.2wt%~18.3wt%之间的Cu SACs (Cu1/PCN)，其中单体Cu(I)与双核Cu(I)的比例随着样品中Cu含量的增加，铜(I)位点预计会减少。在所有情况下都观察到了类似的趋势：在含0.2wt% Cu的样品中，所有的Cu (I)中心都是孤立的单体，产品产率与金属含量从零增加到90%左右，双位点含量最高。该对照实验揭示了单体Cu(I)不能引发偶联反应，因为低价Cu氧化成三价Cu (III)中间体的高能垒，突出了双价Cu (I)的必要性。对角配位的N-Cu-N构型赋予金属中心的低价状态也对反应物的活化起着重要作用。
考虑到Cu上氧化加成的困难，该研究进行了量子理论研究以探索4-碘苯与甲醇的偶联，以获得分子水平上对Cug/PCN介导的交叉键形成的理解。结果表明，涉及两种反应物在单一铜上同时氧化加成的替代途径具有更高的能垒(>2.45 eV)，从而排除了在孤立的单原子铜上发生交叉耦合反应的可能性。此外，该理论计算还表明，与传统的静态双原子或双金属络合物催化剂不同，GACs中单个Cu位的吸附状态可以忽略不计，具有很强的直接或间接金属-金属相互作用。
图3. 提出了Cug/PCN上C-O偶联的催化机理
【GACs的独特优势】
通过在各种合成场景中评估催化剂，进一步展示了Cug/PCN的多功能性。在咪唑的N-芳基化中，与基准均相1,10-菲咯啉连接的铜催化剂相比，Cug/PCN表现出增强的区域选择性，这表明GACs在促进多功能杂环的形成方面具有显着优势，在天然产物和药物中很常见。令人鼓舞的是，Cug/PCN在C-N偶联反应中的性能并未受到外源当量三联吡啶的影响，突显了催化剂对多配位实体的耐受性。此外，Cug/PCN催化剂解决了已报道的具有合成挑战性的药物合成路线的实际缺点。通过使用催化量的可回收Cug/PCN，可以避免化学计量的铜废物，否则会导致产品污染和其他环境问题。此外，Cug/PCN 证明了其促进涉及空间要求较高的底物的交叉偶联反应的能力，从而能够合成手性螺环CP配体的前体，这在不对称催化中非常重要。这些例子强调了Cug/PCN在克服有机合成挑战方面的能力，使其成为精细化学品生产中实际采用的有吸引力的候选者。
使用多相催化剂的另一个关键优势在于它们的可回收和可重复使用。Cug/PCN在C-O偶联反应中表现出优异的耐久性和可回收性，连续九次运行没有明显的转化率和选择性下降。最后，该研究通过生命周期评价揭示了多相催化剂的环境足迹大大减少，并突出了配体在均相体系中的主要贡献。
图4.双原子催化有机合成的优点
【小结】
该研究开发了一种新型异质GACs，由一对低价金属中心组成，具有规则的基态分离和适当的配位动力学，以实现位点协同性。这一概念针对锚定在纳米晶PCN载体上的铜原子进行了演示，该载体定义了约4Å的金属位点的邻近度，并使其能够在反应过程中进行自适应配位。对各种交叉偶联反应的催化评估表明，与具有相似金属密度的基于氮掺杂碳的传统SACs 相比，GACs具有更好的性能。结果表明，GACs克服了铜催化交叉偶联反应中缓慢的氧化加成反应，尽管Cu的成本和环境足迹较低，但与钯催化剂相比，传统上该反应限制了范围。详细的结构和机制分析证实了双位点中金属中心的协同作用，从而能够通过动态桥耦合机制有效激活底物。生物相关药物生产和连续流动转化的进一步论证说明了GACs的广泛合成能力。通过事前生命周期评估(LCA)对当前GACs路线与传统均相合成相比的环境效益进行量化，强调了四个既定指标中足迹的减少。
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https://www.nature.com/articles/s41586-023-06529-z
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