厦门大学刘刚教授《CEJ》：氟尿嘧啶纯药纳米制剂“驯化”治疗病理性瘢痕临床研究取得进展

近日，厦门大学分子影像暨转化医学中心刘刚教授团队联合西南医科大学附属医院皮肤科熊霞主任医师团队在Chemical Engineering Journal（中科院1区，IF=15.1）在线发表了题为“Carrier-free 5-Fu nanoparticle-mediated domestication therapy for scar treatment: A preclinical and first-in-human study”的最新研究成果。研究提出了基于无载体氟尿嘧啶纳米制剂用于病理性瘢痕“驯化”治疗新策略，在动物实验及临床概念性验证试验中展示出优异的疗效，且具有使用剂量低、药物瘢痕病灶内滞留时间长、注射频次低、治疗疗程短、安全性好、疗效稳定持久等优异特性，实现病理性瘢痕向周围正常皮肤外观形态接近的“驯化”。

病理性瘢痕，表现为增生性瘢痕（HTSs）和瘢痕疙瘩中的纤维增生性疾病，通常由深度和广泛的伤口引起，导致功能和美容损伤。瘢痕患者人数众多、治疗难度大、治疗周期长，给全球带来了巨大的医疗和经济负担。目前采用各种治疗方式来治疗疤痕，包括手术切除、病灶内药物注射、激光和其他辅助方式或其组合方案，但是治疗疗效和满意度目前仍难以满足瘢痕患者需求。成纤维细胞过度增殖、胶原过度沉积和血管过度生成是皮肤病理性瘢痕形成和发展的主要原因。局部药物注射是一种微创、经济、易行的疤痕临床治疗方案。氟尿嘧啶（5-Fu）是一种目前临床上常见的病灶内注射治疗一线药物，因为它可以通过抑制DNA和RNA合成来抑制成纤维细胞增殖和降低胶原沉积。

如果我们把人体皮肤创伤之后形成的病理性瘢痕想象成突起的“小山丘”，那么目前使用高浓度、多频次游离氟尿嘧啶进行局部顶点清除的方案，虽可以“推平”小山丘，但往往伴随着多次注射疼痛和漫长的治疗周期，并且治疗疗效和患者体验感都不尽人意。更为关键的是，这种方法可能导致瘢痕下部的基底损伤，如同在皮肤上造成了二次伤口，进而诱发新的瘢痕生成。这也可能是目前氟尿嘧啶进行瘢痕注射治疗后复发率高的原因之一。在过去的三十年里，纳米技术一直是现代医学的一个重要研究热点领域，目前的挑战是如何将这些技术进行临床转化以造福患者。厦门大学刘刚教授团队提出的超稳定纯纳米药物制剂技术（SPFT）已经成功构建了一系列的无载体纯纳米制剂，并在动物实验和临床实践中显示出了优异的临床疗效和安全性（Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging,2021; Theranostics,2022; J. NanoBiotech.,2022; Regen. Biomater. 2023等）。基于此，刘刚教授团队开发了一种基于SPFT技术并用于抗皮肤疤痕的纳米5-Fu制剂。对瘢痕成纤维细胞和人脐静脉内皮细胞的体外试验表明，与游离5-Fu相比，纳米5-Fu具有更强的抑制这些细胞活性的能力。在兔耳增生性瘢痕和大鼠正常皮肤上的体内滞留试验表明，纳米5-Fu相比游离5-Fu可以在体表软组织中滞留更长时间，从而在瘢痕治疗中产生相对有效的剂量。兔耳瘢痕的体内实验结果表明，纳米5-Fu可显著降低瘢痕高度、抑制胶原纤维沉积以及减少微血管过度增生，从而“驯化”病理性瘢痕，使瘢痕组织重塑为接近周围正常皮肤外观形态。

为了验证该纳米制剂是否具有切实满足真实世界的瘢痕患者需求的潜能，解决游离氟尿嘧啶目前在临床瘢痕注射治疗中面临的上述难题。刘刚教授联合西南医科大学附属医院皮肤科熊霞主任医师团队进行了密切合作，进行了概念上的初步验证。在临床局部小瘢痕患者试验（No. KY2022251；ID: ChiCTR2200064036）中的结果表明，纳米5-Fu可以降低疤痕高度和血管密度，随访期间内具有良好稳定的疗效，局部副作用较少。该药物其特点是病灶药物使用浓度低（相对目前氟尿嘧啶作为主要疗效药物的临床方案）、滞留时间长、注射次数少、安全性高、疗效稳定。这使其成为患者较理想的治疗选择，因为这种方案治疗疗程较短，患者的依从性较高，提高疗效的同时提高了患者满意度。

 “润物细无声”，氟尿嘧啶纳米制剂为瘢痕患者带来温和、持久、有效、安全的治疗方案，但是同时也必须认识到，目前暂时还没有一种方案能够完全消除瘢痕同时达到皮肤软组织完全再生。通过理工医多学科交叉，结合个性化综合动态治疗及瘢痕机制研究的突破，以解决求美者问题为导向——让科研产出真正反哺临床，将是联系基础和临床的关键纽带。本研究所提出的创新策略有望实现病理性瘢痕治愈且病灶原位皮肤软组织完全再生这一目标，让瘢痕患者迎来“花重锦官城”。

厦门大学分子影像暨转化医学中心博士研究生何鹏、张建中、西南医科大学附属医院皮肤科易莎住院医师为该论文的共同第一作者，中心刘刚教授、程红伟博士、张阳博士、西南医科大学附属医院皮肤科熊霞主任医师为该论文的共同通讯作者。上述系列研究工作得到了科技部国家重点研发计划专项课题以及国家自然科学基金杰出青年基金等项目资助。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894723047927.

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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