王育才团队提出肿瘤纳米药物递送新理论，突破基底膜屏障，提高递送效果

治疗性纳米颗粒（NP）经血管渗透到肿瘤间质空间，对于实体瘤的治疗至关重要。内皮细胞形成血管的内层，是调节液体、大分子和免疫细胞进入间质空间的主要屏障。纳米颗粒可以通过主动的跨内皮或被动的内皮旁转运途径绕过内皮屏障。

纳米颗粒（NP）具有肿瘤靶向性，能够在肿瘤组织中富集，也就是所谓的实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应）。然而，在大多数情况下，只有一小部分（通常小于5%）的纳米颗粒可以到达肿瘤间质区域。虽然活跃的胞吞作用或内皮细胞-细胞连接的破坏可以打开内皮细胞内运输途径，但这些机制仍然不能完全解释为什么纳米颗粒不能充分进入肿瘤。

这就提出了一个问题——除了内皮屏障外，是否还有被我们忽视了的其他屏障？

2023年9月14日，中国科学技术大学王育才教授团队在 Nature Nanotechnology 期刊发布了题为：Breaking through the basement membrane barrier to improve nanotherapeutic delivery to tumours 的研究论文。

该研究证明，除了内皮屏障外，内皮周围的肿瘤血管基底膜（BM）也作为一个强大的机械屏障，将纳米颗粒（NP）困在内皮下空隙中，形成血管周围纳米颗粒池。突破这个基底膜屏障能够大大增加纳米颗粒外渗。

利用局部热疗引发的炎症，研究团队开发了一种协同免疫驱动的策略来克服基底膜屏障，从而实现强大的肿瘤杀伤。热疗引发的血小板聚集和炎症将中性粒细胞招募到纳米颗粒池中。中性粒细胞随后通过基底膜的运动可以释放被困在内皮下空隙中的纳米颗粒，导致纳米颗粒进入更深层肿瘤中。

这项研究提示表明，在进行纳米治疗时，有必要考虑肿瘤血管基底膜屏障，理解这一屏障将有助于开发更有效的抗肿瘤纳米疗法。

基底膜（basement membrane，BM）包裹着肿瘤血管的内皮细胞和壁细胞，它在维持物理化学和生物完整性方面起着至关重要的作用。基底膜是一种致密的、交联的、片状的细胞外基质，位于内皮层之下。在正常血管中，基底膜提供机械支持，并作为分子或细胞选择性过滤进入间质组织的基本屏障。

然而，肿瘤性血管基底膜具有明显的结构异常，包括与内皮细胞和周细胞松散结合，远离血管壁的广泛延伸，层增厚。虽然基底膜是至关重要的，但其在阻碍纳米颗粒进入肿瘤间质中的作用尚不清楚。

虽然有迹象表明肿瘤血管并不像先前预测的那样渗漏，但预期渗漏的不足可能并不一定仅仅来自内皮。在这项最新研究中，研究团队发现肿瘤血管基底膜与肿瘤内皮携手合作，为纳米颗粒离开肿瘤血管系统提供了强大的屏障。

这项研究证明，在多种肿瘤模型中，超过92%的基底膜覆盖血管，并且基底膜作为一种以前被忽视的生理屏障，阻止纳米颗粒试图进入肿瘤。穿过内皮屏障后，纳米颗粒被阻断在内皮下空间形成血管周围纳米颗粒池。

在抗肿瘤纳米药物的背景下，这种由基底膜引起的纳米颗粒池现象实际上完全阻止了纳米药物进入肿瘤的通道。

使用多步骤策略，研究团队将汇集的纳米颗粒从基于基底膜的阻断中直接释放到肿瘤中。通过局部热疗（LHT），研究团队证明了血管内皮（VE）-钙粘蛋白相互作用被破坏可导致肿瘤血管周围纳米颗粒池增加。招募的中性粒细胞在浸润过程中打开基底膜屏障，通过一系列可重复的“剧烈爆发”将被困的纳米颗粒从池中释放出来，从而深入并有效地渗透到肿瘤中。

该研究表明，基底膜代表了一个被忽视但重要的纳米颗粒屏障，值得进一步研究以开发工程化策略在必要时克服或维持这种障碍。该研究还挑战了经典的EPR效应，提出了纳米药物肿瘤递送新理论。

中国科学技术大学博士后汪沁、博士生梁启蕊为该论文共同第一作者，中国科学技术大学王育才教授、蒋为博士和新加坡国立大学David Tai Leong教授为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01498-w

转自：“生物世界”微信公众号

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