狙击肿瘤转移，肖海华团队开发新型纳米颗粒，将光动力疗法与免疫疗法双效合一

肿瘤转移导致了大约90%的癌症相关死亡。当原发肿瘤来源的癌细胞侵入周围组织，然后进入淋巴和血液系统的微血管时，就会发生肿瘤转移。近年来，针对癌症的化疗、放疗和免疫治疗取得了重大进展，但转移性肿瘤的临床治疗仍极具挑战性。这是由于癌细胞向人体各个器官的弥漫性扩散，以及癌细胞的遗传和表观遗传修饰，导致了耐药性。

纳米颗粒具有肿瘤靶向性，能够在肿瘤组织中富集，也就是所谓的实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应）。利用这一特点开发的多柔比星、紫杉醇和伊立替康的纳米制剂已被临床批准用于治疗转移性肿瘤。

光动力疗法（PDT）作为一种新兴的肿瘤疗法，正在受到越来越多关注。在这种治疗方法中，患者局部或全身注射光敏剂，在一定的孵育时间后，对肿瘤部位进行光照激活，光敏剂能够在光照下催化产生活性氧（ROS）并对周围组织造成氧化损伤，从而实现对局部肿瘤的治疗。但光动力疗法仅限于先前确定的肿瘤部位，难以用于转移性肿瘤的治疗。为了克服这一局限性，在过去几年中，有研究提出了光动力疗法与免疫疗法的联合治疗。

近日，中国科学院化学研究所肖海华团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：Theranostic imaging and multimodal photodynamic therapy and immunotherapy using the mTOR signaling pathway 的研究论文。

该研究将用于成像的发色团和用于治疗转移性肿瘤的光敏剂结合，开发了一种可用于诊断和治疗肿瘤的诊疗多功能纳米颗粒——Comp-NPs。这种纳米颗粒能够通过光动力疗法局部产生细胞损伤以及通过抑制mTOR信号通路的免疫反应，杀伤肿瘤并预防转移。由于纳米颗粒在肿瘤部位的富集，以及它们必须通过光照激活，因此这种治疗方法具有双重选择性，只在光照时激活，且只杀伤肿瘤组织。

为了实现有效的光动力治疗，需要考虑各种参数，包括肿瘤部位的定位、光敏剂的定位和浓度、必要的光照强度、氧浓度和肿瘤微环境的异质性。现代成像技术能够通过各种方法提供这些信息。另外，许多研究也投入于开发多功能诊断系统，用于癌症的联合诊断和治疗。基于纳米材料封装治疗剂的独特能力，纳米颗粒作为多功能发色团和药物载体受到了广泛关注。

在这项研究中，研究团队将用于成像的发色团和用于治疗转移性肿瘤的光敏剂通过羟基官能化进行结构修饰，允许其通过聚氨酯形成并入到聚合物主链中，基于聚合物的两亲性，这些聚合物在水溶液中自组装成纳米颗粒，将这两种纳米颗粒等摩尔混合形成复合纳米颗粒————Comp-NPs。

Comp-NPs的结构和作用机制

这种纳米颗粒在生理条件下高度稳定，但在活性氧（ROS）存在下迅速解离。该纳米颗粒能够在一次治疗中显著缩小原发肿瘤的体积，并根除肿瘤转移。为了更真实地评估，研究团队在动物模型中研究了纳米颗粒对多重耐药的肝细胞癌的治疗效果。该纳米颗粒在单次给药和光照下具有较强的肿瘤生长抑制作用。

Comp-NPs在多重耐药患者来源的肝细胞癌小鼠模型中的效果

蛋白质组学分析发现，Comp-NPs可以通过抑制mTOR信号通路在小鼠模型内进行治疗性干预，mTOR信号通路参与肿瘤的进化、复发，以及转移的发生。为了验证这一发现，研究团队对乳腺癌细胞4T1荷瘤小鼠模型进行了治疗，结果显示，Comp-NPs通过抑制mTOR信号通路在小鼠模型内相互作用，并激活体内免疫反应，从而起到治疗作用。

Comp-NP在乳腺癌小鼠模型中的效果

对作用机制的深入研究表明，纳米颗粒的光毒性效应是由癌细胞和动物模型中的免疫原性细胞死亡（ICD）引起的，揭示了纳米颗粒能够通过光动力疗法在局部产生细胞损伤，以及通过免疫疗法在抑制mTOR信号通路的基础上诱导全身免疫反应来干预肿瘤的发生、发展和转移扩散。

这些研究结果表明，靶向mTOR信号通路可以为抗癌药物提供一个有前景的靶点，纳米颗粒通过局部产生氧化应激和诱导免疫反应，为预防和治疗肿瘤转移和肿瘤复发提供了一种有前景的方法。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40826-5

转自：“生物世界”微信公众号

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