Cell Res | 厦门大学林圣彩团队发现葡萄糖感知偶联到细胞命运调控的新机制

果糖-1,6-二磷酸可以作为信号，控制能量代谢以外的代谢状态。然而，糖酵解代谢物是否也在控制细胞命运中起作用仍未研究。

2023年9月19日，厦门大学林圣彩团队在Cell Research（IF=44）在线发表题为“Low glucose metabolite 3-phosphoglycerate switches PHGDH from serine synthesis to p53 activation to control cell fate”的研究论文，该研究发现低水平的糖酵解代谢物3-磷酸甘油酸(3-PGA)可以将磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)从螺旋体丝氨酸合成转变为促凋亡的p53激活。

PHGDH是一种p53结合蛋白，当不被3-PGA占据时，它与支架蛋白AXIN和激酶HIPK2复合物相互作用，两者都是p53结合蛋白。这导致形成多价p53结合复合物，使HIPK2特异性磷酸化p53-Ser46，从而促进细胞凋亡。此外，即使在低糖条件下，与3-PGA结合的PHGDH突变体(R135W和V261M)也会破坏p53的激活，而无法与3-PGA结合的突变体(T57A和T78A)即使在高糖条件下也会导致肝细胞癌(HCC)细胞的组成性p53激活和凋亡。在体内，PHGDH-T57A诱导小鼠肝癌细胞凋亡，抑制二乙基亚硝胺诱导的肝癌细胞生长，而PHGDH-R135W阻止细胞凋亡，促进肝癌细胞生长，敲除Trp53可消除上述作用。重要的是，降低全身葡萄糖水平的热量限制可以阻碍依赖于PHGDH的HCC生长。

p53蛋白是一种主要的肿瘤抑制因子，在DNA修复、细胞周期阻滞、细胞死亡和代谢控制等方面发挥着重要作用。通过磷酸化、乙酰化等一系列翻译后修饰，p53的稳定性和活性受到严格控制。根据细胞类型和应激，已经确定了p53活化的不同磷酸化模式，包括Ser15和Ser20的磷酸化。一般来说，p-Ser15和p-Ser20负责细胞周期阻滞和DNA修复，而p-Ser46负责促凋亡功能。研究表明，Ser15和Ser20的磷酸化稳定了p53，随后刺激p21WAF1/CIP1 的表达；Ser46的磷酸化使p53能够通过促进线粒体促凋亡基因PUMA、NOXA、BAX和p53AIP1的表达或增强死亡受体基因CD95/FAS的表达和激活来刺激细胞凋亡。Ser46的磷酸化也允许p53结合抗凋亡蛋白Bcl-xl、Bcl2和Mcl-1释放BAX和BAK。因此，p-p53-Ser46通过促进BAX和BAK在线粒体外膜上形成低聚物来诱导凋亡，从而促进细胞凋亡。

p-p53-Ser46对细胞凋亡的刺激可以通过p-Ser15和p-Ser20进一步增强，因为磷酸化事件提高了p53的蛋白水平，最近的研究也表明p53是一个信号节点，将葡萄糖、谷氨酰胺或丝氨酸的可用性与细胞命运的控制联系起来。研究表明，在实体肿瘤的微环境中经常观察到的葡萄糖限制导致p53的激活和积累。AMPK，已知在低糖时被激活的AMP激活的蛋白激酶，已经被研究在葡萄糖饥饿引起的p53激活中。例如，研究表明AMPK可磷酸化HCT-116细胞中人p53的Ser15残基29和小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)中小鼠p53的Ser18残基、，从而介导葡萄糖饥饿下细胞周期阻滞。自始至终，AICAR，一种AMPK激活剂，作为AMP的模拟物，模拟低糖对p53活性的影响。热量限制(CR)，通过降低全身葡萄糖水平来激活AMPK，也被证明对肿瘤发生有抑制作用，这部分归因于p53依赖性细胞周期阻滞。

机理模式图（图源自Cell Research ）

据报道，AMPK还间接促进其他一些细胞类型和组织中的细胞凋亡。例如，它通过转录因子CREB和SMAR1、增强p53的表达，并通过抑制MEFs、HCT-116细胞和肝脏中的泛素连接酶MDM2和MDMX来稳定p53。然而，没有证据支持AMPK在促进p53的促凋亡活性中起直接作用。首先，AMPK不会使p53- ser46 磷酸化。之前已经证明，紫外线照射导致DNA损伤导致形成由AXIN、p53、HIPK2和TIP60组成的超分子复合物。该复合物允许p53-Ser46磷酸化，并在严重的基因毒性应激下启动细胞凋亡。然而，由AXIN支架复合物激活p53的先天生理信号仍然难以捉摸。

该研究通过系统筛选低糖条件下介导促凋亡p53激活所需的葡萄糖代谢物及其传感器，研究发现在丝氨酸合成中，磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)是将糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸(3-PGA)转化为3-磷酸羟基丙酮酸的酶，它与AXIN相互作用，促进PHGDH-AXIN-HIPK2-TIP60-p53复合物的形成。使p53-Ser46磷酸化刺激小鼠肝细胞癌(HCC)细胞凋亡并抑制HCC生长。总之，这些结果揭示了葡萄糖可用性自主控制p53活性的机制，提供了代谢底物可用性控制细胞命运的新范例。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00874-4

转自：“iNature”微信公众号

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