Nature子刊│南开大学王良/郭东升开发用于癌症靶向治疗的双重低氧反应超分子复合物

胰腺癌的预后是所有人类癌症中最差的。其中一个重要因素是肿瘤缺氧。靶向肿瘤缺氧被认为是一种理想的治疗选择。然而，它尚未转化为胰腺癌治疗的临床成功。BE-43547A2（BE）对缺氧胰腺癌细胞的细胞毒性增强，可作为缺氧靶向策略的有希望的模板。

2023年9月13日，南开大学王良及郭东升共同通讯在Nature Communications 发表题为“Dual hypoxia-responsive supramolecular complex for cancer target therapy”的研究论文，该研究基于合理的修饰，将BE前体药（NMP-BE）包封到磺化的偶氮杯[5]芳烃（SAC5A）中，以产生超分子双缺氧响应复合物NMP-BE@SAC5A。

得益于癌细胞内的选择性负荷释放，NMP-BE@SAC5A低剂量下显著抑制胰腺癌细胞异种移植小鼠模型的肿瘤生长，且不产生全身毒性。总之，该研究提出了一种修饰共价化合物以实现肿瘤内有效递送的策略，这是使用简单方法实现安全和强化缺氧靶向治疗的前景。

胰腺癌是全球癌症死亡的主要原因。胰腺癌通常以严重缺氧区域为特征，它是最缺氧的癌症之一。缺氧通过激发恶性上皮-间充质转化、肿瘤干细胞群富集和糖酵解增强促进了胰腺导管腺癌(PDAC)的侵袭性。此外，缺氧可预测胰腺癌异种移植瘤的侵袭性生长，而缺氧诱导转录因子HIF-1α被认为是PDAC患者临床预后的预测因子。因此，在胰腺癌的精准治疗中，乏氧靶向疗法已成为有前景的选择。虽然靶向缺氧相关蛋白或糖酵解的候选药物在实验室研究或早期临床研究中被证明有效，但它们都没有成为市场上的抗PDAC药物。

当 O2有限，某些化学官能团具有酶促还原代谢的潜力。生物还原活化的前药将缺氧敏感细胞毒素转化为其活性形式，主要靶向DNA并且已经有临床证据表明它们对胰腺癌有活性。然而，生物还原前药的临床III期研究结果令人失望，除了前药有限的血管外渗透外，另一个关键弱点是它们的激活在很大程度上取决于癌细胞中的还原酶活性或细胞还原潜力。但临床患者之间存在个体差异，生物还原前药的临床疗效无法保证。

因此，迫切需要通过不同作用模式起作用的缺氧选择性药物，不仅用于治疗目的，而且用于发现肿瘤耐药性和恶性进展的缺氧相关机制。然而，这种化合物很少见。最近，研究合成了BE炔基探针，在其上揭示了BE共价结合真核翻译伸长因子α1（eEF1A1）的半胱氨酸234残基以发挥其抗胰腺癌作用。在此之后，在胰腺癌细胞中发现eEF1A1在缺氧下高表达并在调节胰腺癌细胞的干性方面起着至关重要的作用。此外，利用99个胰腺癌患者的临床标本，发现eEF1A1蛋白水平与胰腺癌分期呈正相关，但与患者生存呈负相关。这突出了eEF1A1在胰腺癌进展中的重要性。特别是针对eEF1A1，BE可以作为胰腺癌治疗中缺氧靶向治疗的有希望的先导物。

研究已经制定了可以提供BE和其他结构相似的天然产物或其衍生物的合成路线用于体内实验指其他研究的综合研究。然而，BE的低水溶性和毒性限制了其作为抗癌试剂的进一步应用，显然需要开发BE的功能制剂以减少其副作用并提高其抗癌效果。作为一种超分子载体，杯芳烃作为一种超分子载体，已被用作分子血管，将治疗药物转运到肿瘤中，从而提高治疗效果或减轻副作用。因此，关键的挑战是设计有前途的钙沙烯大环，具有良好的水溶性、优异的生物相容性、对客体分子的出色结合亲和力和靶向能力。

该研究提出了一种融合共价和非共价药物递送策略来治疗胰腺癌。BE的活性和敏感共价结合位点被N-甲基-哌嗪通过1,6偶联物暂时掩盖，产生胺加合的前体药物N-甲基-哌嗪-BE-43547a2 (NMP-BE)。在一定浓度下对PANC-1细胞具有相似的抑制活性，对正常细胞的毒性降低。NMP-BE能够以非共价的方式与磺化偶氮杯[5]芳烃(SAC5A)形成复合物。偶氮杯芳烃的偶氮基团对缺氧具有反应性，并且可以被乏氧癌细胞中过表达的偶氮还原酶所减少。SAC5A可促进细胞向肿瘤聚集。

用于癌症治疗的双重缺氧响应超分子复合物的概念说明（图源自Nature Communications ）

当NMP-BE在癌细胞内被卸载时，它随后可以释放低氧敏感性毒素BE，以实现宿主-客体双重低氧应答治疗目的。在体外和体内使用PANC-1异种移植小鼠模型对这一创新配方进行了测试。NMP-BE@SAC5A显著抑制肿瘤生长，增强NMP-BE的抗肿瘤疗效，无全身毒性。总体而言，该研究提出了一种共价化合物改性策略，以克服其低水溶性、功效和副作用。超分子载体可以方便地替换为适当的基团，以适应共价抑制剂。因此，这种设计原理为抗癌共价抑制剂，在其他缺氧癌症中的有效递送提供了方向。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-41388-2

转自：“iNature”微信公众号

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