JCI | 山东大学高鹏团队发现CAP2通过介导肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞的相互作用促进胃癌转移

胃癌(GC)患者死亡的主要原因是癌细胞转移。越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞在促进肿瘤侵袭和转移中的重要作用。然而，胃癌中肿瘤细胞和巨噬细胞之间的相互作用在很大程度上是未知的。

2023年9月14日，山东大学高鹏团队在Journal of Clinical Investigation在线发表题为“CAP2 promotes gastric cancer metastasis by mediating the interaction between tumor cells and tumor-associated macrophages”的研究论文，该研究发现环化酶相关蛋白2 (CAP2)在胃癌中表达上调，尤其是在淋巴结转移的病例中，并且与较差的预后相关。转录因子JUN直接结合到CAP2的启动子区域，激活CAP2的转录。CAP2的N端结构域结合活化C激酶1 (activated C kinase 1, RACK1)受体WD5-7结构域，通过激活SRC/局部粘着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），FAK / ERK信号通路诱导M2巨噬细胞极化，导致白细胞介素-4 (interleukin-4, IL4)和IL10分泌。

极化后的M2巨噬细胞通过分泌转化生长因子β (TGFB1)诱导转移前生态位形成，促进GC转移，形成TGFB1/JUN/CAP2正反馈回路，持续激活CAP2表达。此外，作者发现丹酚酸B是CAP2的抑制剂，通过抑制SRC/FAK/ERK信号通路有效地抑制GC细胞的侵袭能力。该研究表明，介导胃癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞相互作用的关键分子CAP2可能是抑制胃癌肿瘤转移的一个有希望的治疗靶点。

胃癌(GC)是全球第五大常见癌症。尽管近年来胃癌的诊断和治疗取得了实质性进展，但胃癌患者的死亡率仍然很高，特别是在疾病晚期或转移的患者中。大多数癌症的死亡原因不是由原发肿瘤引起的，而是由于肿瘤转移，约90%的癌症相关死亡是由肿瘤转移引起的。因此，确定肿瘤转移的机制是至关重要的。

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是一个复杂的细胞环境，由多种类型的细胞组成，包括巨噬细胞、成纤维细胞、树突状细胞和淋巴细胞。巨噬细胞在肿瘤进展的所有阶段都大量存在。“经典活化”的M1巨噬细胞由促炎刺激诱导并参与抗肿瘤反应。然而，白细胞介素4 (IL4)、IL13、IL10和转化生长因子β (TGFB1)等细胞因子支持“交替激活”的M2巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, TAMs)通常是M2亚型，发挥着肿瘤蛋白的作用。然而，关于TAMs和GC细胞之间串扰的机制知之甚少。

机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）

在之前的研究中，作者使用微阵列分析(GSE72307)来比较有淋巴结转移(LNM)和没有淋巴结转移(LNM)的原发性胃癌样本中的差异基因表达。结果显示，在LNM的GC组织中，CAP2表达上调。CAP2的表达在几种人类癌症中发生改变。然而，CAP2在GC中的生物学功能和潜在机制仍然知之甚少。

该研究发现CAP2的高表达促进了GC细胞在体内外的转移，并导致巨噬细胞向TAMs极化(M2表型)。同时，极化后的TAMs通过分泌TGFB1进一步促进GC细胞中CAP2的转录。CAP2与TAMs之间形成正反馈回路，共同促进GC的转移。CAP2是一个潜在的预后因子，对胃癌细胞的转移和M2巨噬细胞的极化有促进作用。综上所述，这些数据提供了对肿瘤-巨噬细胞相互作用机制的更好理解，并且靶向CAP2可以为GC转移的治疗提供新的思路。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/166224

转自：“iNature”微信公众号

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