Cancer Discovery | 浙江大学那仁满都拉/周春等发现砷靶向早幼粒细胞白血病的潜在机理
2023/9/21 10:11:30 阅读:40 发布者:
PML核体(NBs)在PML-RARA驱动的急性早幼粒细胞白血病 (APL)中被破坏。三氧化二砷(ATO)治疗70% APL患者,促进PML-RARA降解和NB重组。在非APL细胞中,砷与PML结合也会扩增NB的形成。然而,实际分子机制仍然难以捉摸。
2023年9月1日,浙江大学那仁满都拉、周春、巴黎文理研究大学Valerie Lallemand-Breitenbach及Hugues de The共同通讯在Cancer Discovery(IF=28)在线发表题为“Structural basis of PML/RARA oncoprotein targeting by arsenic unravels a cysteine rheostat controlling PML body assembly and function”的研究论文,该研究表明砷靶向PML/RARA癌蛋白的结构基础揭示了控制PML机体组装和功能的半胱氨酸变阻器。
PML B-box-2结构揭示了α螺旋驱动B2三聚化和定位半胱氨酸三聚体形成理想的砷结合口袋。改变后者中的任何一种都会阻碍ATO驱动的NBs组装、PML酰化和PML-RARA降解,从而从机制上解释了临床ATO耐药。B2三聚体和C213三聚体形成氧化敏感变阻器,在基础状态和胁迫响应期间控制PML NB组装动态和下游信号。这些发现确定了砷靶向PML的结构基础,为开发新型抗癌药物铺平了道路。
早幼粒细胞白血病(PML)蛋白组织应激敏感的无膜细胞器(MLO): PML核体(NBs)的形成。PML控制多种生物学功能,如细胞凋亡、衰老或干细胞自我更新。PML可能通过构建NBs的球形壳来引发这些功能,NBs随后作为后翻译修饰的枢纽,特别是对通过其内核运输的广泛蛋白质的聚合化。急性早幼粒细胞白血病(APL)中PML NBs在PML-RARA致癌融合蛋白驱动下被破坏。PML蛋白表达和NB形成在许多其他癌症中也下调。
三氧化二砷(ATO)和维甲酸联合治疗通过强制PML-RARA降解和PML NB重组来驱动APL治愈,随后导致APL细胞中衰老样程序的激活。ATO作为单一治疗可以治愈70%的APL患者,直接结合PML-RARA和PML蛋白。虽然ATO驱动的PML-RARA降解在生物化学上得到了很好的理解,但ATO强制的NBs组装仍未得到充分研究。据报道,在 ATO的响应下,PML分子间二硫键的形成,砷被提议取代 RING finger 中的Zn2+离子。然而,ATO对NB组装的影响仍不完全清楚。
生物分子凝聚物可能由蛋白质之间或蛋白质与RNA之间的多价弱相互作用产生,这些相互作用从周围介质中分离形成球形结构,尽管它们的组分动态交换,但仍保持平衡。LLPS被认为可以提高其成分之间生化反应的动力学,并可能有助于疾病的引发。在白血病中,嵌合转录因子可能通过LLPS凝聚,导致异常的3D染色质结构,并导致其异常的转录活性。在体外实验中,当与含有SUMO相互作用基序 (SIM)重复的嵌合蛋白结合时,嵌合GFP-polySUMO蛋白通过LLPS凝结成液滴。然而,PML SUMO化对于PML - NB组装是必不可少的,LLPS在PML-NB组装中的作用仍然难以捉摸。
由ATO劫持的含c213的B2 α1螺旋控制的PML NB液态到凝胶状转变的模型(图源自Cancer Discovery )
该研究阐明了PML B-box 2 (B2)的晶体结构,并鉴定了一个α-螺旋,该螺旋通过疏水相互作用介导B2三聚化,控制PML NB的组装和PML动力学。这种α-螺旋介导的三聚体组织了游离的C213半胱氨酸三联体,三价砷与之共价结合,将PML NBs从液体状体转变为凝胶状体。B2三聚化和C213对于PML 介导的功能是必需的,例如体内氧化应激反应,以及ATO触发的PML - RARA降解,揭示了ATO实现抗白血病治疗的第一步。总的来说,该研究阐明了ATO靶向PML的长期问题,并揭示了可能在其他生理病理环境中重要的新的基本调节机制。
原文链接:
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0453
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