背景：
性类固醇激素，如雄激素和雌激素，是主要调节生殖器官生理和维持男女生殖能力的激素。在以后的生活中，这些性类固醇会成为生殖组织中癌症生长的主要推动者，比如乳腺癌和前列腺癌，乳腺癌是女性中最常见的癌症，前列腺癌是男性中第二常见的癌症。雌激素和雄激素通过特异性受体蛋白起作用，受体蛋白作为类固醇激活的转录因子。因此，目前针对乳腺癌和前列腺癌的所有内分泌疗法都直接或间接地针对类固醇受体相互作用。这些疗法包括抑制促性腺激素调节的类固醇生物合成的化合物，雌激素和雄激素受体的拮抗剂和降解剂，以及雌激素和雄激素生物合成酶的抑制剂。这种酶抑制剂可以通过阻断雌激素和雄激素及其前体在肿瘤中的性腺和肾上腺分泌、阻碍肿瘤内血液转运前体的激活和/或抑制肿瘤内任何局部新生类固醇生物合成来降低肿瘤内强效雌激素和雄激素及其前体的浓度。雌激素和雄激素的经典生物合成途径的一些酶的抑制剂被用于治疗乳腺癌和前列腺癌，新的化合物正在开发中。然而，可能并不是所有参与性类固醇生物合成的酶都被发现了。此外，最近发现了新的生物活性性类固醇，如11-氧合雄激素。因此，迄今尚未确定的抑制性类固醇生物合成的靶点和新机制有望为性类固醇依赖性乳腺癌和前列腺癌的更有效治疗提供进一步的工具。
简介：
2023年9月8日，来自芬兰图尔库大学生物医学研究所的Matti Poutanen教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 78.5）杂志上发表题为“Targeting sex steroid biosynthesis for breast and prostate cancer therapy”的文章[1]。
主要结果：
脂肪组织中的性激素代谢和储存。
多项研究表明，肥胖是乳腺癌和前列腺癌的重要危险因素。脂肪组织在性类固醇体内平衡中的作用可能有助于观察到超重与前列腺癌和乳腺癌发病率之间的联系。女性绝经后，脂肪组织是体内雌激素产生的主要来源，体重指数与组织雌激素水平呈正相关。与此相一致的是，肥胖的绝经后妇女的雌激素水平比苗条的绝经后妇女高，而肥胖和苗条的绝经前妇女之间没有发现差异。研究表明，脂肪组织表达将脱氢表雄酮和雄烯二酮转化为睾酮的酶机制，而睾酮又可以通过脂肪基质细胞中表达的芳香化酶活性进一步代谢为雌二醇。脂肪组织中雄激素的芳香化被认为对绝经后妇女循环中的雌激素水平以及乳腺肿瘤的局部水平有显著贡献。因此，抑制芳香化酶在雌激素α-表达(ER+)绝经后乳腺癌的内分泌治疗中具有重要作用。
作为内分泌器官的肠道微生物群。
最近的研究结果表明，肠道微生物群作为内分泌器官具有调节作用，并且已知细菌表达各种能够进行类固醇代谢的酶。因此，肠道微生物群分析的出现，包括宏基因组测序，揭示了人类和临床前小鼠模型中循环性类固醇水平与肠道微生物群组成之间的关联。与此相一致，成熟的雄性和雌性小鼠拥有不同的肠道微生物群组成，雌性小鼠定植的雄性小鼠粪便微生物群在循环中存在增加的睾酮。此外，在人类中，肠道微生物群的组成已被证明与循环睾酮水平有关，微生物特征能够预测男性循环睾酮水平。此外，初步数据表明，健康男性和前列腺癌患者肠道微生物群的组成存在差异。此外，最近的一项研究表明，小鼠手术去势和男性化学去势的雄激素剥夺治疗(ADT)刺激了特定共生微生物物种的扩张，从而促进了前列腺癌小鼠模型中去势抗性的发展。在这个临床前模型中，阉割抗性的发展，部分是通过能够将脱氢表雄酮转化为强效雄激素的细菌种类的富集。这些结果表明，肠道微生物群可以促进癌症患者的性类固醇稳态和内分泌抵抗。肠道菌群组成与循环性类固醇水平相关的机制尚不清楚，肠道菌群对肠道菌群含量和类固醇代谢的控制是否可用于预防和/或治疗雄激素依赖性或雌激素依赖性癌症仍有待观察。
靶向性激素生物合成。
GnRH类似物抑制性腺中雌激素和雄激素的生物合成。
合成GnRH类似物可防止垂体促性腺激素(LH和FSH)的产生。合成的GnRH受体拮抗剂通过与垂体处的GnRH受体结合，阻断内源性GnRH与其受体结合的能力，从而抑制促性腺激素的释放，进而关闭HPG轴和性腺类固醇的合成。相反，通过与GnRH受体结合，合成的GnRH受体激动剂可以在短期内增加促性腺激素的释放，从而在短期内诱导性腺甾体生成。随后，由于持续的、无循环的垂体刺激，GnRH受体去敏化，因此，抑制了促性腺激素依赖的性腺刺激。因此，与激动剂相比，拮抗剂治疗导致血清睾酮或雌二醇水平下降更快。然而，在稳定状态下，两种方法均可显著降低男性和绝经前女性的全身性类固醇水平。
CYP17A1抑制可阻断活性雄激素和雌激素的生物合成。
CYP17A1具有两种活性，即17α-羟化酶活性和裂解酶活性。通过这两种活性，该酶将孕烯醇酮转化为脱氢表雄酮，将孕酮转化为雄烯二酮，将17α- oh -异孕烯醇酮转化为雄酮。因此，CYP17A1抑制剂阻断性腺中的性类固醇生物合成，阻断肾上腺中性类固醇前体(如脱氢表雄酮和脱氢表雄酮)的产生，抑制肿瘤中潜在的新生性类固醇生物合成，包括前列腺癌中潜在的不依赖睾丸激素的DHT生物合成途径。CYP17A1的多个作用位点(在性腺、肾上腺中，当表达时，也在肿瘤中)是CYP17A1抑制剂当前和未来应用的有效性基础的关键特征之一。阿比特龙(以醋酸阿比特龙的形式作为前药提供)是第一种选择性抑制CYP17A1活性的化合物，特别用于治疗CRPC。阿比特龙治疗可降低ADT患者的肿瘤内和血清DHT水平，临床研究表明，ADT开始时早期联合阿比特龙治疗也可提高CSPC患者的生存率。
抑制芳香酶减少乳腺癌肿瘤内雌二醇的产生。
芳香酶分别将雄激素、雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。重要的是，芳香化酶活性是雌激素生物合成所必需的酶促反应链的最后步骤之一，抑制这种酶对其他类固醇的产生只有很小的影响，限制了芳香化酶抑制剂治疗的不良影响，仅导致缺乏雌激素作用。芳香化酶活性对绝经前妇女卵巢和几个肛外组织的雌二醇产生至关重要。在绝经后妇女中，尽管卵巢功能停止，雌激素仍然通过芳香化酶在周围组织中由循环雄激素合成，特别是在脂肪组织、乳房和骨骼中。
几种有效的芳香化酶抑制剂已被开发出来，但由于缺乏雌二醇的不良反应，进入临床应用的并不多。目前，三种具有可接受特性的第三代化合物(来曲唑、阿那曲唑和依西美坦)已进入临床使用，并已成为绝经后妇女局部高危ER +乳腺癌和局部晚期或转移性乳腺癌的标准一线辅助治疗。两种甾体化合物(来曲唑和阿那曲唑)可逆地与芳香化酶结合，而非甾体剂则是不可逆的芳香化酶抑制剂。芳香酶抑制剂的常见副作用包括潮热、关节痛和肌肉痛。与芳香酶抑制剂治疗相关的不常见但更严重的不良反应包括骨质疏松症和骨折。
未来的方向和挑战。
旨在分析乳腺癌和前列腺癌组织中性类固醇浓度的研究仍处于早期阶段。这样做的能力对于进一步确定所有可能推动乳腺癌和前列腺癌生长的关键雌激素和雄激素代谢物以及确定哪些酶参与不同疾病阶段的雄激素和雌激素生物合成至关重要。然而，在质谱法的帮助下，我们的理解正在迅速发展，质谱法可以测量生物体液和组织中的性类固醇谱。质谱法还有助于测量尚未被识别的具有相当生物效力的潜在生物活性类固醇。例如，最近的数据表明，11-酮睾酮和11-酮二氢睾酮是强效雄激素，其浓度达到可证明具有生物学重要性的水平。此外，研究还表明二氢睾酮并不总是类固醇合成链的最终产物，因为它可以进一步转化为-例如- 3β-雄甾二醇，它不是雄激素，但是ERβ的有效配体-并且被认为是CRPC中的抗增殖类固醇。对ERα或AR具有重要亲和力的类固醇有望在未来被发现，抑制它们的生物合成将为抗激素治疗提供新的选择，而不是目前使用的生物合成抑制剂和受体拮抗剂。
结论和展望：
乳腺和前列腺肿瘤可用的循环雄激素、雌激素及其前体的浓度是性腺和肾上腺生物合成的结果，也是肝脏、脂肪组织和肾脏代谢和生物合成的结果，也是肠道微生物群的结果。此外，肿瘤内雄激素和雌激素的数量受血液循环中的类固醇池以及它们在肿瘤内的旁分泌和分泌生物合成和代谢的调节。
目前，某些性类固醇生物合成抑制剂是雌激素受体阳性乳腺癌(芳香化酶抑制剂)和CRPC (CYP17A1抑制剂)的既定治疗方案的一部分，而其他的则处于I期或II期临床试验(CYP11A1, AKR1C3, 17βHSD1和STS)，还有许多仍在临床前模型中进行评估。类固醇生物合成酶家族中的大量成员(CYP450, SDR, AKR)预计还包括其他尚未确定具有类固醇生物合成生理重要能力的成员。这些酶无疑将为分别抑制前列腺癌和乳腺癌的雄激素依赖性生长和雌激素依赖性生长的新药的产生提供进一步的可能性。
原文链接：https://sci-hub.ru/10.1038/s41568-023-00609-y
参考文献：
[1] Poutanen M, Hagberg Thulin M, Härkönen P. Targeting sex steroid biosynthesis for breast and prostate cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2023 Sep 8. doi: 10.1038/s41568-023-00609-y. Epub ahead of print. PMID: 37684402.
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