背景：
需要新的治疗方法来克服癌症细胞和肿瘤免疫微环境对当前抗癌疗法的先天和获得性耐药机制。TAM (TYRO3, AXL和MERTK)家族受体酪氨酸激酶(RTKs)是多种癌症的潜在治疗靶点。在癌细胞中，TAM RTKs激活信号通路，促进细胞存活、转移和对各种化疗药物和靶向治疗的耐药性。TAM RTKs也在先天免疫细胞中起作用，有助于抑制抗肿瘤免疫和促进对免疫检查点抑制剂的抵抗的各种机制。因此，TAM拮抗剂提供了一个前所未有的机会，通过抑制单一靶点提供直接和免疫介导的治疗活性，并且当与其他癌症疗法联合使用时可能特别有效。为了开发这一潜力，已经设计了各种药物来选择性地靶向TAM RTKs，其中许多现已进入临床试验。
简介：
2023年9月4日，来自美国亚特兰大儿童保健中心的Douglas K. Graham教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 78.8）杂志上发表题为“TAM family kinases as therapeutic targets at the interface of cancer and immunity”的文章[1]。本综述为临床医生提供了TAM RTKs的基本指南，包括概述了TAM RTKs在癌细胞和肿瘤免疫微环境中的治疗性靶向的基本原理，描述了目前TAM抑制剂的临床前和临床经验，以及继续开发用于肿瘤应用的TAM靶向药物的策略。
主要结果：
TAM RTKs在免疫细胞中的生理作用。
TAM RTKs在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)等吞噬细胞以及自然杀伤细胞(NK)和自然杀伤T细胞(NKT)上表达。TAM敲除小鼠的表型和一系列优雅的生化和功能研究揭示了这些RTKs在免疫细胞中的关键免疫调节和稳态功能。
胞葬作用。
TAM RTKs是胞葬作用的重要介质，这是巨噬细胞和其他吞噬细胞吞噬并随后消除凋亡细胞的过程。在胞葬作用过程中TAM的激活诱导下游信号传导介导吞噬所需的细胞骨架重组和细胞形状变化)。新出现的数据表明，MERTK是巨噬细胞质膜上一个大的(~100 nm)多蛋白信号复合物的组成部分;在MERTK诱导的共簇β2整合素激活后，这些复合物结合成更大的聚集体，形成突触，在胞葬作用期间吞噬细胞。
通过M2巨噬细胞极化进行免疫调节。
在胞葬作用期间或在脂多糖(LPS)刺激细胞后，TAM RTK信号调节细胞因子和其他免疫介质的表达，以限制免疫反应。在巨噬细胞中，MERTK激活促进了伤口愈合M2表型，其特征是抗炎细胞因子和组织修复因子(包括TAM配体)的表达，同时抑制了M1表型特征的促炎介质。最终，LPS刺激Mertk-/-小鼠后，Mertk-敲除巨噬细胞的炎症反应未能下调，导致Mertk-/-小鼠内源性休克。
TLR信号的反馈调控。
细菌感染期间通过Toll样受体(TLRs) 3、4和/或9的信号传导促进炎症反应，同时启动依赖AXL的反馈机制来限制该反应。具体来说，TLR信号激活促炎细胞因子的表达，进而诱导AXL的表达。反过来，AXL与细胞因子受体信号传导相互作用并协同选择，驱动细胞因子信号传导抑制因子1 (SOCS1)和SOCS3的表达，通过多种机制反馈抑制TLR信号传导和炎症细胞因子的产生。
TAM RTKs在肿瘤免疫微环境中的病理作用。
TAM RTKs的免疫抑制功能对伤口愈合和维持免疫稳态至关重要，特别是在急性感染的情况下，但可能被癌细胞利用以促进免疫逃避。癌细胞可表达GAS6和PROS1，并可刺激免疫细胞上调这些配体。基质细胞、成纤维细胞、内皮细胞、骨髓细胞和各种免疫细胞也能表达TAM配体。此外，PtdSer通常在肿瘤中含量丰富，因为它们通常具有较高的凋亡指数(PtdSer暴露在凋亡细胞表面，作为促进efferocytosis的信号)，增加了PtdSer在肿瘤相关内皮细胞上的表达，以及PtdSer包被的肿瘤外泌体的产生。TAM配体表达与多种癌症患者预后不良有关，在小鼠模型中，破坏黑色素瘤细胞中PROS1表达足以刺激抗肿瘤免疫反应并提高生存率。事实上，越来越多的证据表明，TAM RTKs通过多种机制在肿瘤微环境(TME)中具有免疫抑制作用。此外，TAM抑制可以逆转这些表型，从而提供抗肿瘤免疫的治疗性激活。
癌细胞中的TAM RTKs。
表达和预后关联。
TAM RTKs和/或其配体的异常表达可发生在多种人类癌症中，并且在许多情况下与不良预后相关。这三种TAM RTKs均可在血液恶性肿瘤中异常表达。例如，AXL、MERTK和TYRO3 mRNA在急性髓性白血病(AML)原细胞中过表达，AXL、GAS6和TYRO3的表达与该疾病患者较差的生存结果相关。MERTK在B-ALL、t细胞ALL和骨髓瘤中也经常过表达。高水平的AXL表达与淋巴瘤患者不利的生存结果相关，并且在特定的淋巴瘤亚型中已经描述了MERTK和TYRO3表达增加。同样，TAM RTKs在实体肿瘤中也经常大量表达，这通常与疾病晚期和预后不良有关。例如，在非小细胞肺癌、子宫癌或卵巢癌患者中，较高水平的AXL表达与肿瘤分期增加和生存率降低相关。
TAM RTKs在癌细胞中的内在作用。
TAM RTKs在癌细胞中起着至关重要的作用，它们促进肿瘤的发生，促进癌症的大多数标志性表型，因此对肿瘤的建立、维持和进展非常重要。因此，沉默癌细胞中TAM RTK表达或配体表达，以及药理抑制TAM信号传导，在代表广泛癌症类型的临床前模型中降低了它们的致瘤性、增殖和/或转移潜力，导致各种小鼠异种移植模型中肿瘤生长降低和/或延长生存期。这些观察结果证明了TAM RTKs在肿瘤发生和白血病发生中的整体作用，并确立了该激酶家族在癌细胞本身以及TME细胞中的潜在治疗靶点。
在患者中靶向TAM RTKs。
大量数据表明，TAM RTKs在癌细胞存活、转移、治疗耐药和抗肿瘤免疫抑制中的无数作用，使该激酶家族成为有希望的治疗靶点。事实上，这一前景推动了各种针对TAM的转化应用药物的开发，其中许多已进入临床测试阶段。
激酶抑制剂。
TAM-选择性 TKIs。最近，一些优先和/或选择性抑制TAM RTKs的小分子已经进入临床试验，作为各种实体肿瘤和血液恶性肿瘤的治疗方法。第一种是becentinib，一种口服的AXL TKI，具有有限的脱靶活性，在基于细胞的检测中，AXL的选择性分别是MERTK和TYRO3的50倍和100倍。在一项I期研究中，在复发和/或难治性(R/R) AML (n = 33)或骨髓增生异常综合征(MDS) (n = 3)患者中，becentinib耐受性良好，治疗相关不良事件(TRAEs)主要局限于轻度或中度腹泻和恶心;推荐的II期剂量为每日200毫克，前3天每日负荷剂量为400毫克。在28例治疗≥21天的患者中，客观缓解率(ORR)为25%，这些患者之前接受过中位数的两条治疗线，可评估的低血浆可溶性AXL (sAXL)水平患者的客观缓解率(ORR)为58%，而高血浆可溶性AXL水平患者的客观缓解率为0%。
生物制剂。
抗体药物偶联物（ADC）。Enapotamab vedotin (EnaV)是一种ADC，由AXL抗体和细胞毒性微管抑制剂单甲耳素E (MMAE，也称为vedotin)组成，由蛋白酶可切割连接体连接。在EnaV内化到表达AXL的癌症细胞和免疫细胞后，连接体被切割释放MMAE，随后诱导靶细胞死亡，并且游离的MMAE也可以扩散回TME，在那里它可以介导周围肿瘤细胞的“旁观者效应”，包括那些缺乏AXL表达的肿瘤细胞。在一项针对47例R/R实体肿瘤患者的EnaV I期研究中，6例患者出现剂量限制性毒性(DLTs)，包括呕吐、腹泻、便秘、肝酶升高和发热性中性粒细胞减少症。
生物标记物。
鉴于TAM家族成员在不同癌症类型中的重叠和独特作用，宿主和肿瘤依赖因子(例如，TME的组成)对TAM RTK功能的影响以及TAM抑制剂与多种具有不同机制的治疗剂之间的相互作用，开发伴随诊断和生物标志物来预测和/或识别对特定TAM靶向药物或联合治疗敏感的癌症将是至关重要的。特别是，虽然某些联合策略的潜力可能由癌症基因型指示(例如，在EGFR突变的NSCLC中使用EGFR TKI)，但需要进行分析以确定个体患者的最佳联合策略，理想情况下由计算机建模和/或下一代患者衍生模型支持。迄今为止，在TAM过表达的癌症中，共同发生的致癌突变和对TAM抑制剂的反应之间的关系尚未得到彻底的评估。
一些研究对AXL靶向药物反应的生物标志物进行了研究。基线时肿瘤AXL表达与NSCLC患者对百森替尼和派姆利-珠单抗的反应以及肉瘤245患者对MecV的反应相关。同样，基线血浆sAXL水平与AML或MDS患者对贝伐替尼单药治疗的反应以及非小细胞肺癌患者对贝伐替尼联合多西他赛或厄洛替尼的反应呈负相关。sAXL是由细胞表面AXL的切割产生的，因此下调，并作为配体汇。因此，较低的sAXL循环水平可能预示着TAM配体可用性、AXL表达和信号传导以及对AXL抑制的敏感性较高的肿瘤。
结论和展望：
对靶向TAM RTKs治疗癌症的转化策略的兴趣正在增加。临床前数据表明，TAM抑制剂在多种癌症类型中具有诱导癌细胞死亡和增强抗肿瘤免疫的双重作用机制。具有抗TAM RTKs活性的多激酶抑制剂已被证明对癌症患者是安全有效的，第一批选择性TAM抑制剂正在临床试验中进行测试。这些药物在与化疗、靶向治疗和/或ICIs联合使用时可能最有效，并可能减少、延迟或防止对这些治疗的耐药性。最终，选择性TAM抑制剂具有降低毒性和/或改善实体肿瘤或血液恶性肿瘤患者预后的潜力。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-023-00813-7
参考文献：
[1] DeRyckere D, Huelse JM, Earp HS, Graham DK. TAM family kinases as therapeutic targets at the interface of cancer and immunity. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Sep 4. doi: 10.1038/s41571-023-00813-7. Epub ahead of print. PMID: 37667010.
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