第一作者：Daniel A. Strassfeld、Chia-Yu Chen
通讯作者：Jin-Quan Yu(余金权)
通讯单位：美国斯克里普斯研究所
论文doi：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06485-8
01
背景介绍
有机分子中C-H键的官能化是化学合成中最直接的方法之一。近年来，催化领域的新进展使得羧酸、酮和胺等天然化学基团可以控制和指导C(sp3)-H活化。然而，在有机化学中最常见的官能团中，醇类由于对后过渡金属催化剂的亲和力较低而一直难以解决。
02
本文亮点
1. 本工作报道了能够实现醇导向δ-C(sp3)-H键芳基化的配体。
2.本工作利用电荷平衡和二级配位-球氢键相互作用（secondary-coordination-sphere hydrogen-bonding interaction）将L型羟基配位稳定到钯上，从而促进关键C-H裂解过渡态的组装。
3.文献所报道的C-H活化通常是在既定的反应性下，利用二次相互作用来控制选择性。与之不同，本文证明了利用二次相互作用可通过增强底物-催化剂亲和力来实现具有挑战性的、先前未知的反应性。
03
图文解析
▲图1. 实现自由醇导向的C(sp3)-H活化的价值、挑战和策略
要点：
1、为了实现这种方法的全部潜力，开发能够通过可逆地结合常见的天然官能团(如醇、羧酸、酰胺、醛、酮和胺)来促进位点选择性C-H活化的催化剂是至关重要的(图1a)。
2、在C-H活化中使用醇作为导向基团的主要障碍是它们作为中性配体与Pd(II)的结合亲和力较低，以及它们相对于更常用的富含sp2的天然导向基团增加的构象灵活性，这些都限制了醇预组织协同的金属化/去质子化(CMD)过渡态的能力(图1b)。
3、本工作提出，选择性加强固定羟基与Pd(Ⅱ)配位的配体可以实现自由醇导向的C(sp3)-H活化。本工作的策略依赖于两个关键的原则：电荷平衡有利于中性醇导向基团的配位和引入二次配位球氢键相互作用来稳定底物-催化剂络合，并通过限制Pd-O键的旋转来帮助组织CMD过渡态(图1c)。
4、本工作通过发展两种不同类型底物的自由醇导向的δ-C(sp3)-H芳基化反应，证明了该策略的可行性。构效关系(SAR)研究表明，同时含有适当位置的CMD活性碱基和氢键受体(HBA)的X,X-螯合配体对于实现高反应活性非常重要，并且对照实验、计算模型和晶体学数据支持所提出的次级配位球氢键相互作用的关键作用。
▲图2. 模型体系及配体优化
要点：
1、本工作提出自由醇导向的反应将更适合于接合远程位置，因为羟基与Pd的直接配位可以使-功能化通过六元环钯循环。因此，本工作选择苯甲醇1a作为模型底物，发现其在Pd(OAc)2存在下发生可测的C(sp3)-H芳基化反应，以4%的产率得到2a(图2a)。
2、每一类主要的L，X配体(L1~L6)都抑制了1a的Pd(OAc)2催化反应，在所有情况下都以低于1%的产率得到了2a(图2b)。相比之下，一系列X,X配体(L7~L11)以2~6%的收率得到2a (图2c)，证实了使用双阴离子配体的重要性，为提出的羟基导向基团的L型配位提供了支持。
3、本工作提出，适当位置的HBA安装在配体上可以与Pd结合的醇形成氢键(图2d)，加强和刚化导向基团与金属的配位。为了验证这个假设，本工作合成了L12，它含有一个吡啶部分，可以与吡啶氮形成六元环氢键与Pd结合的羟基。该配体提供了比以前测试的任何配体更大的反应活性，将2a的产率提高到14%。
▲图3. 醇导向的环丁烷δ-芳基化反应的配体优化及适用范围
要点：
1、尽管Pd(OAc)2-单独或与任何L1-L11都不能催化环丁基醇3a的芳基化，但本工作发现L24能够以37%的产率合成4a，并且对δ位的芳基化具有专一的选择性(图3a)。
2、对反应范围的考察表明，3a以合成有用的产率经历了δ-芳基化反应，得到了广泛的电子变化的对位和间位取代的芳基碘化物(图3b,4a~4j)。此外，该反应对投料比不敏感，在0.1-mmol和1-mmol投料比的反应中，以几乎相同的产率得到了产物4g。
3、环醇是一个特别值得注意的底物，因为其产物将很难从环丁烷酸、醛或酮衍生物中获得。本文发现环丁烷片段的δ-芳基化在各种环大小(4ar-4av)中具有综合有用的产率。此外，芳基环戊烷6可以以较低的产率生成，表明反应活性并不局限于环丁基C-H键。
▲图4. 氢键的证据
要点：
1、为了发展真正通用的醇导向C(sp3)-H活化化学，本工作接下来试图检验所提出的氢键相互作用在本工作策略的有效性。结合过渡态类似物2-羟基苄醇的Pd(II)-L24配合物的结构用于底物1的C-H活化，其中酚酸盐和质子化的酰胺之间的氢键模拟CMD-过程中的质子转移，通过X射线衍射得到(图4a)。
2、为了探究氢键相互作用对反应活性的影响，本工作合成了L12(iso-L12)和L14(iso-L14)的等电子变体，并检测了它们促进1a芳基化的能力(图4b)。虽然L12和L14提供了14-16%的中等收率的2a，但它们很容易超过iso-L12和iso-L14。
3、接下来，本工作试图通过醇导向基团的甲基化来干扰所提出的相互作用(图4c)。Me-1a和Me-3a均未发生芳基化反应，说明游离羟基的存在对反应活性至关重要。最后，本工作利用密度泛函理论(DFT)模拟研究了所提出的氢键相互作用对CMD过渡态的影响。
04
总结与展望
综上所述，本工作提出了一种解决自由醇导向的C(sp3)-H活化这一长期存在的挑战的解决方案，特别适合于涉及弱配位导向基团的转化。在热力学上不利于底物与催化剂配位的反应中，稳定底物-催化剂络合的非共价相互作用很可能在整个催化循环中选择性地稳定涉及催化剂-底物络合物的过渡态，为加速C-H键断裂等关键基元步骤的配体设计提供了合理的和潜在的可推广的基础。本工作相信这种策略将广泛适用于实现具有挑战性的底物导向的有机金属转化。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06485-8
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