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张万斌教授团队开发了一类具有5,5′-位醚链桥的轴手性双膦配体Em n-BridgePhos，并成功应用于Rh催化α-乙酰氨基-1,3-茚二酮的对映选择性去对称化氢化反应。催化剂的构效关系和DFT计算研究表明，Em n-BridgePhos-Rh配合物的二面角与该反应优异的对映选择性密切相关。
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背景介绍
金属催化的不对称反应是获取手性分子最为直接有效的方法之一，其中手性配体起着至关重要的作用。目前，数以万计的手性膦配体被设计和开发出来，并取得令人瞩目的成就。其中，轴手性联芳基双膦是一种非常有用且使用广泛的配体，其与金属形成配合物的二面角是影响不对称催化性能的关键因素之一。主要原因是二面角能够影响金属中心周边四个芳基在空间上的不对称排列排布，从而导致手性环境的改变（Scheme 1）。因此，开发具有二面角可调的轴手性联芳基双膦配体具有重要的研究价值。
▲Scheme 1. Dihedral Angle and Steric Hindrance Induced by Phosphorus Substituents
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研究出发点
上海交通大学张万斌教授课题组利用“角度调控”策略开发了一系列新型高效的手性配体/催化剂，并在不对称催化反应中取得了高效的不对称催化效果（Acc. Chem. Res. 2022, 55, 2708；CCS Chem. 2023, 5, 361；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 54, 1641；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20814；Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901；Chem. Commun. 2014, 50, 1227；Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203；J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939；Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2044）。最近，该研究团队基于前期开发的Cn-BridgePohs提出用更加柔性的醚链替代刚性碳链，设计合成了一类新型Em n-Bridgephos配体（这里的“n”和“m”分别指醚链上的所有原子个数和氧原子个数），并成功应用于α-乙酰氨基-1,3-茚二酮衍生物的对映选择性不对称氢化反应（Scheme 2）。作者引入醚链的主要原因是：
1）柔性醚链的引入可以有效地减轻对联苯骨架旋转的束缚，从而获得更大的二面角调控范围；
2）含有氧和碳原子的醚链具有更多组合的可能性，能够提供更精细的二面角调控。
▲Scheme 2. Design of BridgePhos Ligands and Their Application
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图文解析
作者共设计和合成了6种具有不同醚链桥的Em n-BridgePhos配体（Scheme 3）。
▲Scheme 3. Synthesis of Em n-BridgePhos ligands
作者对Em n-BridgePhos-Rh配合物进行了X射线分析（Figure 1）。结果表明，与Cn-BridgePhos相比，Em n-BridgePhos-Rh配合物具有更大范围的二面角（从原来的63.7-67.5°到现在的62.8-71.4°）；具有合适长度的醚链并含有较多氧原子的E3 11-BridgePhos-Rh配合物具有最大的二面角（71.4°）。
▲Figure 1. The Crystal Structure of (R)-Em n-BridgePhos-Rh Complexes. The dihedral angle of the biphenyl rings of the BridgePhos-Rh complexes are shown. All H atoms and counteranion (BF4-) are omitted for clarity. See detail crystal parameters in the Supporting Information.
作者以α-乙酰酰胺-α-苯基-1,3-茚二酮（1a）作为模型底物，对反应条件进行优化。通过BridgePhos-Rh催化体系进行了考察。实验发现，BridgePhos-Rh催化剂的二面角对其不对称催化行为有显著影响。二面角的大小与反应的对映选择性似乎存在正向相关，具有最大二面角的(S)-E3 11BridgePhos-Rh催化剂提供了最佳的催化效果（97% ee）。
▲Table 1. Ligand Screening
Reaction Conditions. [a] 1a (0.10 mmol), [Rh(cod)2]SbF6 (1 mol), L (1.1 mol%), DCM (2 mL), H2 (30 atm), rt, 12 h, unless otherwise noted. [b] Dihedral angles of the biphenyl rings of the BridgePhos-Rh complexes (the numbers in parentheses refer to the errors of the measured dihedral angle data). [c] The conversions were calculated from 1H-NMR spectra. [d] The ee values were determined by HPLC by using chiralpak IE column.
在最优反应条件下，作者考察了α,α-二取代-1,3-茚二酮加氢反应的底物范围（Scheme 4）。总的来说，无论在α-取代苯环的间，对位或者引入多取代基都具有良好的耐受性，都能获得了良好的不对称催化效果。
▲Scheme 4. Substrate Scope. Reaction conditions: 1 (0.40 mmol), [Rh(cod)2]SbF6 (1 mol%), (S)-Em n-BridgePhos (1.1 mol%), DCM (2 mL), H2 (30 atm), rt, 12 h; isolated yields; ees were determined by HPLC using chiral columns; the absolute configuration of 2a was confirmed by X-ray diffraction analysis and other products were assigned according to 2a.
接下来，作者对该不对称氢化反应进行放大实验，同样以高产率高对映选择性获得手性产物。该产物可作为关键中间体首次合成了手性苄基异喹啉生物碱的类似物(Scheme 5)。
▲Scheme 5. Gram-Scale Synthesis of 2a and the Total Synthesis of Natural Alkaloid Analogues
手性产物2a也可以进一步衍生转化，得到不同取代的手性α-乙酰氨基-β-氢苯并环戊酮衍生物（Scheme 6）。
▲Scheme 6. The Transformations of 2a
作者还进行了DFT计算，以进一步了解氢化反应和Em n-BridgePhos配体的立体控制能力（Scheme 7）。具体的机理如下：首先，活化的Rh催化剂与底物1（IM-1a和IM-1b）呈四边形配位。然后H2与配合物结合，形成IM-2a和IM-2b。由于1空间位阻较大，H2的进入方向特异地转到苯基的对立面；H2通过TS-2a和TS-2b氧化加成，生成八面体Rh(III)配合物IM-3a和IM-3b。在这个步骤中，一个H原子将酰胺基团推到与另一个H原子相反的位置。因为底物1可以从IM-3a和IM-3b分离并允许IM-3a和IM-3b之间的相互转化，高能量的TS-2a和TS-2b表明这一步骤可能是速率限制步骤，但不是立体决定步骤。随后，Rh-H键通过TS-3a和TS-3b进行迁移插入。最后，IM-4a和IM-4b的还原消除作为该反应的立体决定步骤，产生的IM-5a和IM-5b返回到一个四边形。这一步骤的过渡态TS-4a和TS-4b的能量差为3.29 kcal/mol，对应于99.2%的ee值。值得注意的是，当使用(S)-C10-BridgePhos配体时，立体决定步骤中过渡态之间的能量差为3.03 kcal/mol，对应于98.8%的ee值。虽然DFT可能不能提供定量准确的对映选择性，但是ΔΔG‡的计算结果与实验结果定性趋势是一致的。
▲Scheme 7. Gibbs Energy Profile of the Overall Reaction (The Data Were Acquired at the PBE0(D3BJ)/cc-pvTz/SMDDCM Level of Theory)
综上所述，本文合成一系列具有柔性醚链桥的新型Em n-BridgePhos配体并成功应用于Rh催化α-乙酰氨基-1,3-茚二酮的不对称氢化反应，高效构建了手性α-乙酰氨基-β-氢苯并环戊酮衍生物（高达97%收率和99% ee）。反应可以进行克级规模放大，氢化产物能够实现多种转化，特别是用于构建几种螺环苄基异喹啉生物碱类似物。包括催化剂构效关系和DFT计算的机理研究表明，BridgePhos-Rh配合物的二面角是决定不对称偏向的关键因素。上述研究成果近期发表在J. Am. Soc. Chem.上，上海交通大学药学院博士生徐运楠作为该论文的第一作者，上海交通大学化学化工学院张万斌教授为该论文的通讯作者。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c07509
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