今天小盟今天分享的文章是2023年9月8日发表于《Acta Psychiatr Scand》（IF 6.7/Q1）题目为Causal relationship between sex hormone-binding globulin and major depression: A Mendelian randomization study性激素结合球蛋白与重度抑郁症之间的因果关系：孟德尔随机研究。本研究旨在利用两样本孟德尔随机化（MR）研究探讨性激素结合球蛋白（SHBG）与重度抑郁症之间的因果关系。
方法
作者利用欧洲人群性激素结合球蛋白（SHBG）与重度抑郁症的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，其中包括214,989个女性性激素结合球蛋白样本、185,221个男性性激素结合球蛋白样本和500,199个重度抑郁症样本，使用遗传因素作为工具变量，进行双样本 MR 分析。并使用逆方差加权（IVW）、加权中位数、加权模式和MR Egger等方法来评估性激素结合球蛋白（SHBG）与重度抑郁症之间的双向因果关系。
主要结果
1.女性SHBG与重度抑郁症的因果关系
在分析女性SHBG与重度抑郁症之间的因果关系时，以女性SHBG为暴露对象，以重度抑郁症为结果进行了MR分析。最初，从GWAS数据库中选择了59例与女性SHBG相关的IVs，在去除6例持续失衡的IVs后，最终筛选出53例与女性SH BG相关的IV。工具变量的F值均>10，表明结果可靠，不存在弱偏倚。通过MR分析获得了每个SNP基因座对重度抑郁症的影响（图1A）。使用这些IVs来分析女性SHBG与重度抑郁症之间的因果关系，加权中位数和加权模式的结果表明，女性SHBG具有因果关系
与重度抑郁症呈正相关。加权中位数模式的比值比（OR）为1.056（95%CI:1.005–1.109，p=0.031），加权模式的比值比为1.067（95%CI:1.012–1.126，p=0.021）显示女性SHBG对重度抑郁症的影响差异无统计学意义（p>0.05；表2，图1B）。这可能是由于假阴性结果的假阳性率很高。尽管如此，加权中位数和加权模式方法表明，女性SHBG水平的增加会增加患严重抑郁症的风险。
为了测试结果的稳定性，使用MR-Egger和MR-PRESSO检查水平多效性。结果表明，p＝0.363＞0.05，表明不存在水平多效性漏斗图在研究中也没有显示出偏差（图1C）。逐个去除测试表明，没有单个SNP对结果的稳健性产生显著影响，表明这项研究是稳定的（图1D）。
图1
2.男性SHBG与重度抑郁症的因果关系
在研究男性SHBG与重度抑郁症之间的因果关系时，在MR分析中，男性SHBG被用作暴露，重度抑郁症被用作结果。最初，从GWAS数据库中选择了60例与男性SHBG相关的IVs，在去除6例持续失衡的IVs后，54例与男性相关SHBG最终被筛选出来。仪器变量的F值均>10，表明没有弱偏差，结果可靠。使用MR分析来获得每个严重抑郁症的SNP基因座（图2A）。利用这些IVs来分析男性SHBG与重度抑郁症之间的因果关系，所有四种方法的结果都表明，男性SHBG对重度抑郁症并不显著（p>0.05；图2B）。
同时，为了测试结果的稳定性，使用MR-Egger和MR-PRESSO检查水平多效性。结果显示，p=0.641>0.05，表明不存在水平多效性，漏斗图也表明研究中没有偏差（图2C）。通过进行留一检验，发现没有一个SNP对结果的稳健性有很大影响，因此这项研究被认为是稳定的（图2D）。
图2
3.严重抑郁症与女性SHBG的因果关系
在研究重度抑郁症与女性SHBG之间的因果关系时，以重度抑郁症为暴露对象，以女性SHBG为结果进行了MR分析。最初，从GWAS数据库中选择了50个与重度抑郁症相关的IVs，在去除2个持续失衡的IVs后，最终筛选出48个与重度抑郁相关的IVs，仪器变量F值均大于10，表明该结果不存在弱偏倚，证实了其可靠性。MR分析得出了女性SHBG上的每个SNP基因座（图3A）。使用这些IVs来分析重度抑郁症与女性SHBG之间的因果关系，所有4种方法的结果都表明，重度抑郁症对女性SHBG的影响并不显著（p>0.05；图3B）。
同时，为了测试结果的稳定性，使用MR-Egger和MR-PRESSO检查水平多效性，结果显示p=0.718>0.05，表明不存在水平多效。漏斗图还表明，该研究没有任何偏差（图3C）。通过一个接一个的排除测试，发现没有单个SNP对结果的稳健性有显著影响，表明这项研究是稳定的（图3D）。
图3
4.严重抑郁症与男性SHBG的因果关系
在研究重度抑郁症与男性SHBG之间的因果关系时，以重度抑郁症为暴露对象，以男性SHBG为结果进行了MR分析。最初，从GWAS数据库中选择了50个与重度抑郁症相关的IVs，在去除2个持续失衡的IVs后，最终筛选出48个与重度抑郁相关的IVs。仪器变量的F值均大于10，表明不存在弱偏差，结果可靠。通过MR分析获得了每个SNP基因座对雄性SHBG的影响（图4A）。利用这些IVs分析了重度抑郁症与男性SHBG之间的因果关系，逆方差加权结果显示，重度抑郁症与雄性SHBG存在因果关系，呈负相关，优势比（OR）为0.954（95% CI:0.916–0.993，p=0.023）。其他三种方法的结果表明，重度抑郁症对男性SHBG的影响不显著（p>0.05；图4B）。
为了测试结果的稳定性，使用MR-Egger和MR-PRESSO检查水平多效性。结果显示，p=0.85>0.05，表明不存在水平多效性，漏斗图也表明研究中没有偏差（图4C）。通过进行顺序排除测试，发现没有一个SNP对结果的稳健性有显著影响，这表明这项研究是稳定的（图4D）。
图4
本研究采用双向双样本MR分析方法，探讨SHBG与抑郁症之间的双向因果关系。MR分析在推断因果关系方面有以下优势：由于等位基因是随机分配给配子的，因此通常在MR分析中假设工具变量和混杂因素之间没有关联，在推断因果关系时可以避免混杂因素引起的偏差。
此外，GWAS汇总数据的样本量较大，因此结果具有较高的确定性。通过使用双向MR分析获得的双向因果效应是可比较的。
这项研究也存在局限性。研究人群仅限于欧洲血统的个体，不同种族之间可能存在一定的遗传差异，因此需要验证这项研究结果的可推广性。这项研究使用了遗传预测方法进行统计推断，没有解释SHBG与严重抑郁症之间关系的具体分子机制，这需要进一步的功能验证研究。
本研究仅关注SHBG作为单一生物标志物，未来的研究需要建立一个多因素MR模型来全面评估多种潜在的相关生物标志物。
总结
总之，应用MR方法进行分析，发现女性的SHBG水平与患重度抑郁症的风险呈正相关，表明女性的SHBG水平越高，患严重抑郁症的风险越高。此外，发现重度抑郁症与男性血清SHBG水平，表明严重抑郁症可能导致男性SHBG水平下降。因此，应加强对女性SHBG水平的监测，以降低重度抑郁症的发生率，并应监测男性重度抑郁症患者的SHBG水平。此外，由于不同种族、国家和地区，需要对不同的人群进行进一步的研究。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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