柔性生物电子凭借其卓越的机械、电学和生物相容性等特性，广泛应用于健康监测、药物输送、人机界面和虚拟现实/增强现实等不同场景。此外，由于其机械柔软性、生物相容性、临床级精准度、长期稳定性和患者友好性，柔性生物电子在可携带的精准治疗中扮演着关键角色。因此，将柔性生物电子的传感和治疗功能有效地结合，已成为实现去中心化医疗保健的重要目标。
近日，广东以色列理工学院Yan Wang（王燕）教授课题组围绕可穿戴和可植入治疗生物电子，特别关注了其在多种典型疾病治疗方面的最新进展，包括皮肤伤口、糖尿病、眼部疾病、癌症、心血管及神经性疾病等。我们深入讨论了材料、器件、疾病诊疗作用机理，最后从监测-诊疗闭环系统、灵敏度和特异性、生物相容性、AI及商业化应用等方面提出柔性精准诊疗的未来发展方向。该工作以“Soft Bioelectronics for Therapeutics”为题发表在《ACS Nano》上。论文的第一作者是博士生章宗漫和实验室管理员祝忠泰(前)。该研究得到广东省科技厅和李嘉诚基金会的支持。
图1：用于可穿戴和植入式精准治疗的柔性生物电子示意图。左侧显示针对皮肤伤口、糖尿病、眼部康复和肌肉疾病的可穿戴柔性生物电子的代表性示例；右侧显示针对心律失常、癌症、神经系统疾病和骨折修复的植入式柔性生物电子代表性示例。
可穿戴治疗生物电子器件
可穿戴生物电子器件为个性化医疗带来了惊人的进步 。特别是直接贴在人体皮肤上的可穿戴生物电子器件，通过有效地提供电、热、光和化学刺激，为实时监测和诊断，以及高精度治疗提供了有前途的替代方案 。与传统的需要长期住院或患者/医生干预的治疗方法相比，可穿戴生物电子器件具有优越的柔性、便携性、轻量性、舒适性、易用性、低成本，并能在人体上实现无创、及时、精确和长期的治疗。为此，许多可穿戴技术已经开发出来，以实现高精度治疗。在本节中，我们将回顾可穿戴生物电子器件在代表性疾病，如皮肤创伤、糖尿病、眼科疾病、肌肉障碍和其他(如心血管疾病、肿瘤和脱发)方面的最新治疗应用。
图2：可穿戴治疗生物电子学用于皮肤伤口治疗。(a) PDA@AgNPs/CPHs的示意图. (b) 用磷酸盐缓冲液(PBS)和PDA@AgNPs/CPHs治疗后的糖尿病足的代表性照片. (c) 创面残余面积的定量分析. 经许可转载自参考文献85. 版权2019 John Wiley and Sons. (d) EMSD应用于线性创伤(EMSD-L)和圆形创伤(EMSD-C)的示意图(左)和创伤愈合机制(右). (e) 外加电场促进创伤诱导的内源性电场的示意图，以实现有效的创伤愈合. (f) EMSD-C刺激下圆形切口创面面积随时间变化的演化过程图像. (g) 不同组别的创面闭合率随时间变化的曲线. (h) 不同组别的最终创面闭合率. 经许可转载自参考文献90，版权2022 American Association for the Advancement of Science，遵循Creative Commons CC BY 4.0许可.
图3：使用闭环系统可穿戴生物电子学用于皮肤伤口治疗。(a) 由柔性印刷电路板(FPCB)和与组织界面导电粘合水凝胶电极组成的无线智能绷带的示意图和照片(背面). (b) 有无电刺激的创伤再生过程的代表性照片. (c) 随时间变化的创面相对大小，显示出刺激加速了组织再生. 经许可转载自参考文献100. 版权2023 Springer Nature.
图4：基于微针药物传递系统的可穿戴治疗生物电子学用于糖尿病治疗。(a) IWCS设备的照片(左)，包括RIMNs传感器、FPCB、IMNs传感器和锂离子聚合物电池，与智能手机应用程序连接(右). (b) 在糖尿病大鼠身上同时应用RIMNs传感器和IMNs设备的照片. (c) 通过同时安装RIMNs传感器和IMNs设备在麻醉的大鼠身上，实现动态血糖监测和胰岛素释放. (d) 统计分析显示RIMNs传感器与相应时间点的实际血糖相比的检测误差. 经许可转载自参考文献112，版权2021 John Wiley and Sons，遵循Creative Commons CC BY许可. (e) 石墨烯功能化的糖尿病贴片的示意图. (f) 可生物降解的温敏微针的示意图. (g) 不同温度下微针的药物释放情况. (h) 微针与加热器集成的照片，该加热器贴在糖尿病小鼠腹部附近的皮肤上. (i) 糖尿病小鼠的光学显微镜图像(左)及其放大视图(右)，其皮肤用曲普蓝染色以显示微针穿透所产生的微小柱. (j) 药物负载组和对照组小鼠的血糖浓度变化情况. 经许可转载自参考文献113，版权2016 Springer Nature.
图5：基于智能隐形眼镜的可穿戴治疗生物电子学用于眼部康复。(a-c) DDSs和(d-f) WTCL的离子导入法. (a) 智能CL的示意图，由生物传感器、f-DDS、无线电力传输系统和应用专用集成电路(ASIC)芯片组成，戴在兔眼上，用于同时诊断和治疗糖尿病视网膜病变. (b) 使用智能CL和商用血糖仪分别测量的泪液和血液中的葡萄糖水平的体内动态变化. (c) 分别在运行0、15和30分钟后的眼睛、智能隐形眼镜和传输线圈的红外热成像图，显示其温度. 经许可转载自参考文献129，版权2020美国科学促进会，遵循Creative Commons CC BY 4.0许可. (d) 用于闭环IOP感测和药物输送的高度紧凑WTCL设备的无线操作示意图. (e) 使用单WTCL设备同时进行IOP感测和药物输送. 通过无线WTCL设备监测兔子的IOP，并通过同一WTCL设备上的无线离子导入法进行布里莫尼定输送. (f) 与离子导入法、自由扩散和滴眼液相比，通过WTCL输送药物后0.5和2小时或0.8小时的IOP变化情况，分别通过Tonopen测量. 经许可转载自参考文献138，版权2022 Springer Nature，遵循Creative Commons CC BY许可.
图6：可穿戴治疗生物电子用于肌肉疾病治疗。(a-c) 使用Ag-水凝胶电极的电刺激和(d-i) 使用D-T-TENG的电刺激. (a) 连接到商用电肌肉刺激器并放置在小腿胫骨前肌上的Ag-水凝胶电极的光学图像. (b) 踝关节背屈角度随刺激时间的相对变化. (c) Ag-水凝胶电极贴在手臂上，用于向前臂后部的肌肉传递电信号的光学图像. 经许可转载自参考文献159，版权2021 Springer Nature. (d) 具有薄而柔软特性的D-T-TENG用于肌肉康复. (e) 大鼠胫骨前肌和腓肠肌刺激和相应的腿部运动的测试装置的图像，通过选择性肌肉刺激实现. (f) 基于D-T-TENG的选择性肌肉刺激的电路图. (g) 4层D-T-TENG的可控峰值电流随压力面积变化以及放大的电流曲线. (h) 通过控制D-T-TENG不同压力面积在1 MΩ负载下产生的电流曲线. (i) 通过压力D-T-TENG不同数量的方格产生的大鼠腿部相应的力曲线. 经许可转载自参考文献165，版权2019 John Wiley and Sons，遵循Creative Commons CC BY许可.
图7：可穿戴治疗生物电子用于心血管及肿瘤治疗。(a-c) 使用经皮药物输送的心血管治疗和(d-g) 使用电热治疗的皮下肿瘤治疗. (a) 自供电离子导入法和TENS的示意图. (b) 通过自然扩散和自供电离子导入贴片向猪皮输送药物的体外实验. (c) 使用自供电离子导入贴片在体内输送药物的实验. 经许可转载自参考文献173，版权2022美国科学促进会，遵循Creative Commons CC BY 4.0许可. (d) HTP的示意图，由金属化银纳米纤维网络加热层、PVA和聚乙烯吡咯烷酮支撑层和PDMS弹性体封装层组成. (e) 轻度热肿瘤治疗的图像. (f) 高温诱导的皮下肿瘤凋亡过程. (g) 原位肿瘤模型的肿瘤体积增长曲线. 经许可转载自参考文献186，版权2022 John Wiley and Sons.
图8：使用非药物物理治疗(电刺激)的可穿戴治疗生物电子器件用于其他疾病的治疗，例如脱发. (a) 毛发再生的m-ESD系统的示意图. (b) m-ESD的设计和机制. (c) m-ESD对裸鼠毛发再生的影响. (d) 不同治疗区域下毛发长度随时间变化的热图. (e) 不同治疗组裸鼠的最终毛发长度. (f) 不同治疗组毛囊(HF)增殖随时间变化的曲线. 插图显示了第18天的HF增殖情况. 经许可转载自参考文献188，版权2019美国化学会.
植入式治疗生物电子器件
与可穿戴疗法不同，植入式生物电子学直接连接到体内特定器官和组织，从而实现有效的反馈刺激。迄今为止，已经开发了多种具有所需功能的植入式生物电子学，以患者友好的方式治疗复杂疾病。在本节中，我们将讨论植入式生物电子学在典型疾病治疗中的最新应用，如心律失常、癌症、神经系统疾病等。
图9：植入式治疗生物电子用于心律失常治疗。(a-c) 使用Ag-Au-Pt纳米线的心脏起搏器和(d-l) 使用iTENG的心脏起搏器. (a) Ag-Au-Pt纳米线结构的示意图. (b) 植入大鼠心脏上的心包网状电极的光学图像. (c) 室性心律失常的ECG信号和电起搏后窦性心律恢复的ECG信号. 经许可转载自参考文献204，版权2023美国化学会. (d) iTENG结构的示意图. (e) 由无线被动触发激活的共生心脏起搏器系统的示意图. (f) 共生心脏起搏器系统工作时的ECG信号和心率. 经许可转载自参考文献207，版权2019 Springer Nature，遵循Creative Commons CC BY许可. (g) 可生物降解的心脏起搏器，由三个功能部分组成：无线接收器、接触垫和柔性延伸电极. (h) 植入的可生物降解设备的无线和无电池操作以及设备在几周后自行消除的示意图. (i) 经过一段治疗时间后设备的生物降解情况. (j) 将起搏器放置在心肌前表面的明场图像. (k) 在起搏器触发的电刺激前后同时测量房室光动作电位的图像. (l) 激活图显示了从接触电极开始的各向异性激活和动作电位在整个心室心肌中的传播情况. 经许可转载自参考文献210，版权2021 Springer Nature.
图10：使用(a-e) 热刺激和(f-h) 光动力刺激的植入式治疗生物电子器件用于癌症治疗. (a) BEP的图像，由无线加热器、温度传感器和药物负载贴片组成. (b) 药物扩散到深层胶质母细胞瘤组织的示意图. (c) 未经(左)和经过(右)轻度热激活后DOX扩散到小鼠脑肿瘤组织的荧光图像. (d) 通过观察survivin的表达来评估升高温度对肿瘤组织的影响. (e) 手术后第26天不同组别的平均肿瘤体积随时间变化的曲线和箱线图. 经许可转载自参考文献235，版权2019 Springer Nature，遵循Creative Commons CC BY许可. (f) s-PDT系统由ts-PENG(用于能量收集)、PMU(用于电路控制)、微型LED和光敏剂(用于促进皮下肿瘤组织中的凋亡)组成. (g) 体外不同组别的肿瘤细胞抑制率. (h) 通过ICLS在12天后对不同组别的病理切片的图像. 经许可转载自参考文献238，版权2020美国化学会.
图11：植入式治疗生物电子用于神经系统疾病治疗: (a-e) 刺激探针和 (f-i) 可拉伸多电极阵列. (a) 刺激探针的分层结构. (b) 在不同负载下的稳定电流(和电压)刺激. (c) 在PBS溶液中对设备封装进行加速率测试，显示在不同温度下的慢性设备功能. 经许可转载自参考文献263，版权2021 Springer Nature，遵循Creative Commons CC BY许可. (d) 在PEG微柱完全溶解和针头移除前(左)和后(右)拍摄的快照，神经探针的位置几乎没有差别. (e) 在植入后1周，通过探针上的4个电极同时记录大鼠海马的局部场电位信号，信号幅度与使用硅基电极记录的信号相当. (f) 在4个月内，通过植入大鼠脑中的一个电极进行的慢性、稳定的电生理记录(1 s). 经许可转载自参考文献268，版权2020 John Wiley and Sons. (g) 通过可拉伸多电极阵列在脑干局部刺激实现精确神经调控的示意图. (h) 通过放置在右侧脑干区域的可拉伸电极阵列产生的精确电流脉冲触发反应. (i) 脑干刺激后精确诱导的肌肉活动(橙色：舌；红色：须；绿色：颈). 经许可转载自参考文献269，版权2022美国科学促进会.
图12：植入式治疗生物电子用于骨折修复、软骨再生以及体重控制。(a-c) 骨折愈合，使用运动诱导的压电刺激的(d-f) 软骨再生，以及使用VNS的(g, h) 体重控制. (a) 整体FED结构及其放大视图的示意图. (b) 干预时间内骨折区域的X射线照片. (c) PBS溶液中FED在37°C下自然降解过程的光学图像. 经许可转载自参考文献280，版权2021美国国家科学院，遵循Creative Commons CC BY 4.0许可. (d) 3层压电PLLA支架的光学图像和结构示意图，其中连续的压电膜中的纳米纤维方向相互垂直. (e) 皮质下骨的微CT重建图. (f) 用Safranin O/fast green染色检测非压电/压电支架和运动组中的软骨细胞(上). 非压电/压电支架和运动组中胶原II的免疫组化染色(下). 经许可转载自参考文献274，版权2022美国科学促进会. (g) VNS设备在不同胃运动阶段下工作机制的示意图. (h) 不同组别大鼠体重随时间变化的平均值. 经许可转载自参考文献275，版权2018 Springer Nature，遵循Creative Commons CC BY许可.
图13：智能闭环柔性精准诊疗系统，其包括（1）用于柔性传感平台；（2）用于信号采集、处理和传输的数据电子平台；（3）柔性按需治疗平台。
该综述通过材料工程、器件设计以及疾病治疗机制介绍了可用于精准治疗的可穿戴和植入式生物电子学。本文系统总结了柔性生物电子从可穿戴疗法（如皮肤伤口、糖尿病、眼部疾病、肌肉疾病等疾病治疗）到植入式疗法（心律失常、癌症、神经系统障碍等疾病治疗）的最新进展和典型示例；最后，讨论了柔性生物电子学在治疗方面迈向个性化医疗的未来，以及相关的临床和商业转化的机遇和挑战，例如闭环治疗系统的开发和设计、器件灵敏度和特异性的提高、生物兼容性材料的设计、人工智能的应用以及最终的商业化。随着材料化学的快速发展和日益增长的可移动医疗需求，柔性生物电子正在广泛应用于多种治疗场景。解决当前柔性精准诊疗领域所面临的挑战需要来自不同科学、技术和医疗领域的协同努力，技术正在不断消除学科间的差异。通过深入研究临床级医学应用、先进数据处理技术、创新材料和结构以及集成技术，可穿戴和可植入的精准诊疗有望与甚至超越传统药物治疗和外科手术干预。
王燕课题组主页：
https://www.x-mol.com/groups/yanwanglab
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c02513
转自：“高分子科学前沿”微信公众号
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