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卤代烷氧化加成形成稳定的 Cu(III) 产物！

在铜催化的交叉偶联反应中，裂解碳-卤素键的步骤仍然不明确，这是因为铜具有多种氧化还原歧管，而且形成的高价铜产物不稳定。

基于此，中国科学院上海有机化学研究所沈其龙教授、薛小松研究员与加州大学伯克利分校John F. Hartwig教授报告了 α-卤乙腈与离子型和中性铜（I）络合物的氧化加成反应，从而形成了以前难以捉摸、但在此完全表征的铜（III）络合物。这些配合物的稳定性源于强大的 Cu-CF3 键和 C(CF3)-C(CH2CN) 键形成还原消除的高能垒。机理研究表明，离子和中性铜(I)配合物的氧化加成通过两种不同的途径进行：离子配合物的 SN2 型取代和中性配合物的卤原子转移。作者观察到氧化加成有明显的配体加速作用，这与在铜催化的偶氮、胺或炔与烷基亲电体的偶联反应中观察到的加速作用相关。相关研究成果以题为“Oxidative addition of an alkyl halide to form a stable Cu(III) product”发表在最新一期《Science》上。

【背景介绍】

此前，针对铜催化的烷基亲电子试剂的交叉偶联反应提出了两种不同的循环。一个循环包括双电子Cu(I)/Cu(III)流形，一个循环包括逐步Cu(I)/Cu(II)流形（图1A）。在2000年代初期，一项开创性工作证明，烷基碘化物与离子型吉尔曼试剂反应会生成 Cu（III）物种，这些物种在低于 -93°C 的温度下通过快速注入核磁共振（RI-NMR）光谱技术进行表征（图 1C）。然而，即使在这一温度下，Cu(III) 中间体的形成速度也很快，因此研究烷基卤化物与 Cu(I) 物种的反应机理具有挑战性。

为了探究烷基卤化物与Cu(I)物种的反应是否会生成Cu(III)中间体，并确定在铜介导或铜催化的交叉偶联反应中，如何从亲烷电介质中生成这种中间体，作者推断必须满足两个要求：(i)必须使用具有高还原电位的亲烷基电介质，以便从起始的Cu(I)物形成Cu(III)物种在热力学上是有利的；(ii)Cu(III)中间体的还原消除障碍必须高于形成Cu(III)物种的氧化加成障碍（图1B）。

基于上述原理，作者研究了卤代烷与三氟甲基-Cu(I)配合物的反应（图1）。

图1. Cu 介导的交叉偶联机制

【Cu(III)产品的分离和表征】

作者最初选择了稳定的[Ph4P]+[Cu(CF3)2]-和[(bpy)Cu(CF3)]（bpy，联吡啶）作为Cu(I)复合物，它们分别代表了无配位的"吃"型Cu(I)复合物和中性的联吡啶配位Cu(I)复合物（图2A）。通过这些配合物，他们可以探究两种不同类型的Cu(I)配合物反应活性的差异，以及氮配体对氧化加成过程的影响。研究人员选择α-卤代乙腈XCH2CN[其中X（卤素）为Cl、Br或I]作为烷基亲电体，是因为XCH2CN比其他烷基卤化物更具亲电性，从而降低了Cu(I)氧化加成的障碍。此外，由于氰基的吸电子特性，从[（配体）CuIII(CF3)2(CH2CN)]复合物中形成C-C键的还原消去的障碍足够高，因此可以直接观察到产物，并有可能将其分离出来。反应过程以及结构表征如图2所示。

探讨XCH2CN是否与Cu(I)配合物[Ph4P]+[Cu(CF3]−(1a)和[(bpy)Cu(CF3)](1b)通过自由基中间体发生，并且是否潜在的自由基会通过初始SET形成，作者首先研究了自由基抑制剂2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)存在下和SET抑制剂1,4-二硝基苯存在下的反应。结果表明烷基自由基是在1a或1b与溴乙腈的氧化加成过程中产生的，但SET过程在任何一种情况下都不太可能产生自由基（图2A，B）。

图2. 卤代烷氧化加成至 Cu(I) 络合物

【动力学研究】

动力学研究表明：配合物的反应在配合物1a中是一级反应，在溴化物2-Br中是一级反应（图3A，B），根据图3C所示的Eyring分析，配合物1b与溴化物2-Br在-5℃下反应的速率常数估计为0.37 M−1·s−1，大约比配合物1b与氯化物2-Cl的反应大100倍。离子和中性Cu(I)物质的这些反应对CX键强度和卤代烷离去基团能力的速率依赖性与典型Cu(I)催化的交叉偶联反应一致。为了评价烷基溴的空间性质对Cu(I)配合物反应的影响，作者研究了Cu(I)配合物[Ph4P]+)2]−(1a)与仲烷基卤、2-溴丙腈2-Br-Me和叔烷基卤化物，2-甲基-2-溴丙腈2-Br-Me2（图2A），作者发现该反应形成了异丁腈自由基，该自由基的空间位阻太大而无法与三氟甲基Cu(II)物质结合，而是从溶剂中夺取了一个氢原子。此外，配合物1b中的联吡啶配体原则上可以从金属中心解离，产生空间位阻较小的中间体，与烷基卤反应。而图3D的数据表明配体的可逆解离并不先于1b的限速氧化加成。

图3. 动力学分析

【机理研究】

根据实验结果和DFT计算，作者得出离子Cu(I)配合物[Ph4P]+[Cu(CF3]−(1a)与BrCH2CN(2-Br)可能通过两种不同的途径进行，特别是主要部分通过SN2型过程（途径A）和通过XAT过程的小部分（途径D）。他们还得出结论，中性Cu(I)配合物[(bpy)Cu(CF3)](1b)与ClCH2CN(2-Cl)的反应可能会进行完全通过XAT流程（途径D）。

图4. 卤代乙腈与离子或中性 Cu(I) 配合物氧化加成的五种提议途径以及通过 DFT 计算的每种物质的自由能

【小结】

以往关于铜催化交叉偶联机理的建议通常涉及Cu(I)/Cu(II)氧化还原循环，其依据是存在自由基的实验证据，而自由基通常是通过自由基清除剂的淬灭实验或自由基钟底物的消旋化或重排推导出来的。本文研究表明，在通过XAT的这些途径中，自由基可能参与了烷基卤化物与Cu(I)的氧化加成，从而形成Cu(III)中间体。C(sp3)-X键与Cu(I)物的氧化加成通常被认为是铜催化的烷基亲电体交叉偶联反应的限速步骤，但仅对这一基本步骤的研究却很少见，这主要是因为铜中间体本身的不稳定性。因此，本研究中Cu（I）氧化加成C（sp3）-X键的例子可能有助于开发更高效的铜催化烷基亲电体交叉偶联反应。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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