英文原题：Catalyst-Controlled Switchable (5 + 4)/(3 + 4) Cycloadditions for the Divergent Synthesis of Pyrazole-Fused Seven- and Nine-Membered Heterocycles
通讯作者：詹固、韩波，成都中医药大学药学院
作者：Jie Wang (王杰), Shurong He (何姝蓉), Wei Huang (黄维), Cheng Peng (彭成)
催化剂控制的发散合成是一种强大的策略，它可以通过简单地改变催化剂，从相同原料出发高效获得具有不同化学、区域或非对映选择性的异构体（Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 1675）。这一策略的应用对于构建结构丰富的小分子化合物库和药物先导化合物的发现具有重要意义。中环化合物广泛存在于各种天然产物、药物分子中。高效构建多样性的中环化合物是有机合成领域的一项具有吸引力的课题。开发催化剂调控的发散合成策略能够为中环化合物的获取提供高效手段。
例如，2020年赵宇课题组利用不同配体调控钯催化的环庚三烯酮与γ-亚甲基-δ-戊内酯的环加成反应，成功实现了三类中环化合物的发散合成（图1A, Nat. Chem. 2020, 12, 860）。最近，孔望清课题组基于镍催化配体调控的区域发散性环化/1,4-酰基迁移策略实现了多种2-苯并氮杂䓬类七元化合物的发散性合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201574）。但到目前为止，对于不同环系大小的中环分子的发散合成仍是一项极具挑战性的任务（图1B）。仅有Dong课题组在铑催化的分子内烯烃氢甲酰化反应中报道了一个例子，通过不同配体来调控七元和八元环的合成（J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6932）。
MBH碳酸酯能够被Lewis碱或过渡金属活化生成两性离子中间体，从而参与环化反应构建多种多样的环状化合物，是一类十分重要的合成子。2021年，陈应春课题组报道了吡唑二酮衍生的MBH碳酸酯在钯催化条件下构建二环[3.1.0]己烷骨架（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13913）。随后，郭红超、王保民课题组分别报道了吡唑二酮衍生的MBH碳酸酯与不同缺电子烯烃的 (3+2) 环加成反应；我们课题组使用新设计的手性氨基吡啶Lewis碱催化剂成功实现了吡唑二酮衍生的MBH碳酸酯的高立体选择性 (3+2) 环加成反应（ACS Catal. 2022, 12, 7221）。基于课题组对于氨基吡啶Lewis碱催化和吡唑类分子合成的研究兴趣，我们设想利用不同Lewis碱催化剂活化α-位氧代的MBH碳酸酯（如吡唑二酮衍生的MBH碳酸酯），通过催化剂调控两性离子中间体以烯丙基叶立德或吡啶二烯醇盐的形式参与反应，从而发生（3+n）和（5+n）环加成反应形成不同的环化产物（图1C、D）。
图1. 催化剂调控的中环分子发散合成与本课题的反应设计
基于此设计，我们以吡唑二酮衍生的MBH碳酸酯和2-氯甲基苯基氨基甲酸酯为原料，探索了不同Lewis碱，尤其是具有不同4-氨基吡啶催化剂。我们发现在DMAP (C2) 的催化下，反应选择性地发生烯丙基叶立德的（3+4）环加成生成七元螺环吡唑产物（图2）。有趣的是，使用3-（四氢吡咯甲酰基）取代的PPY催化剂能够成功改变反应的化学选择性，发生（5+4）反应生成吡唑稠合的九元环产物。基于此发现进一步探索和优化了PPY催化剂以及反应条件。最后，我们发现使用修饰的具有大位阻硅基保护的PPY催化剂C8能够以最好的收率得到（5+4）反应产物（图3）。
图2. DMAP催化的 (3 + 4) 环加成与反应的底物范围
确定（3+4）和（5+4）环加成的最优条件后，我们对反应的底物范围进行了考察。在两种反应中，具有不同芳基、烷基取代的MBH碳酸酯1和不同位置取代的邻亚甲基苯醌亚胺前体2能够顺利兼容，得到具有不同取代的七元吡唑酮螺环产物3和九元吡唑并环产物4（图2和图3）。两种产物的结构经X-光单晶衍射确证，且能在简单的条件下进行还原、脱保护等转化，得到一系列衍生物。
图3. C8催化的 (5 + 4) 环加成与反应的底物范围
随后，我们对反应的机理和化学选择性的调控机制进行了研究。首先，实验证实七元和九元两类产物在反应条件以及更高温度下具有很好的稳定性，均不发生相互之间的转化。动力学实验和DFT计算研究均表明：催化剂活化1所生成的两性离子中间体对邻亚甲基苯醌亚胺中间体的进攻（C–C键形成和C–O键形成）为反应的决速步骤和化学选择性决定步骤（图4和图5）。对比C2催化的（3+4）和（5+4）环加成途径，关键过渡态TS1 (TS1-A和TS1-B) 的ΔΔG⧧ = -3.8 kcal mol-1。而C8催化的（3+4）和（5+4）环加成途径的关键过渡态 (TS1-C和TS1-D) 的ΔΔG⧧为 1.5 kcal mol-1, 这与实验中的化学选择性相吻合。
图4. C2催化的关键过渡态TS1-A和TS1-B
我们进一步对关键过渡态TS1-A/TS1-B以及TS1-C/TS1-D进行了计算和分析比较，揭示了两种化学选择性的起源。简单来讲，扭曲/相互作用分析、弱相互作用分析结果表明在C2催化的TS1-A中，烯丙基吡啶叶立德中间体的吡唑环与邻亚甲基苯醌亚胺中间体之间较强的π-π堆积作用主导了（3+4）的化学选择性。尽管TS1-B中有吡啶2-位C–H和邻亚甲基苯醌亚胺中Boc羰基之间的弱氢键作用。在使用C8作为催化剂的反应中，经过对多种构象的分析，我们发现由于氨基吡啶催化剂3-位取代基的存在，C–O键形成经历的最优过渡态TS1-D较C–C键形成经历的最优过渡态TS1-C相比，具有更强的氢键作用（吡啶C–H与Boc羰基之间）。吡唑环与邻亚甲基苯醌亚胺之间较强的π-π堆积、催化剂与底物之间较小的空间排斥作用也对TS1-D有利。因此，氢键、π-π堆积和立体效应的综合影响决定了反应的化学选择性。
图5. C8催化的关键过渡态TS1-C和TS1-D
该工作通过不同氨基吡啶Lewis碱催化剂实现了对MBH碳酸酯的反应模式调控，实现了从相同原料出发，对七元杂环和九元杂环的发散合成，并对反应机理和化学选择性的调控机制进行了研究。利用该反应能够高效获得一系列环系大小不同的中环化合物。同时，该工作对于Lewis碱催化的反应模式的突破为后续研究奠定了基础。
转自：“ACS美国化学会”微信公众号
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