STING信号通路在抗肿瘤免疫中具有巨大潜力，STING激动剂成为创新药研发的热点。然而，STING激动剂的临床应用面临诸多问题，例如过度活化的STING信号通路可引发炎症因子风暴，损伤正常组织，诱导T细胞凋亡等等【1】。因此，如何时空特异性地激活固有免疫细胞中的STING信号通路就成为了亟待解决的问题。
光遗传学（Optogenetics）是联合光学及遗传学的新兴学科，光遗传学技术对细胞的功能的调控具有秒级快速的响应性、精确的时空特异性的特点。近期研究中，有研究人员利用光遗传学工具精准调控CAR-T细胞激活，从而避免了细胞因子风暴及脱靶效应带来的副作用【2】。
2023年9月6日，德州农工大学Yun Huang教授与Yubin Zhou教授团队合作，在 Nature Communications 期刊发表了题为：Optogenetic engineering of STING signaling allows remote immunomodulation to enhance cancer immunotherapy 的研究论文。
该研究开发了名为LiSmore（light-inducible SMOC-like repeats）的光遗传学工具。表达LiSmore的树突状细胞（LiSmore-DC）可在蓝光作用下时空特异性地激活STING信号通路，促进DC细胞的成熟及抗原提呈作用，进而激活CD8+T细胞的肿瘤杀伤作用。
LiSmore-DC还可与PD-L1单抗联合，可协同增效对单抗失效肿瘤的抑制作用。此外，蓝光激活的LiSmore-DC具有杀伤远端肿瘤的效应（Abscopal effect），可有效抑制非光照侧的黑色素瘤生长。因此，LiSmore的应用实现了对DC细胞STING通路的时空精准操控，从而实现了安全精准的细胞免疫疗法（图1）。
图1. 光遗传学工具LiSmore的应用可实现蓝光作用下时空特异性地激活STING信号通路，与STING小分子激动剂相比，LiSmore的应用避免了系统性给药带来的STING通路过度激活、泛细胞激活带来的副作用。
LiSmore由CRY2clust与STING蛋白C末端功能域相融合组成（图2），其可响应强度低至0.1mW/cm2的蓝光，研究显示，表达LiSmore的DC细胞可在蓝光照射下特异性激活STING信号通路，上调CD80，CD86，CCR7等激活标志物的表达，促进DC的成熟及抗原提呈作用。LiSmore-DC可激活OT-1 T细胞的活化与增殖，促进其IFNγ的释放，并在体内外模型中增强OT-1 T细胞对B16-OVA细胞的杀伤作用（图3）。
图2. LiSmore构建示意图及功能表征。（a）设计示意图；（b）CRY2-pLxIs在蓝光激活后发生多聚，招募TBK1-GFP, 并激活STING信号通路下游基因（c）；（d）与CRY2-pLxIS相比，LiSmore可被强度低至0.1mW/cm2的蓝光激活，促进IFNβ的生成释放
图3. （a）蓝光LED照射荷瘤小鼠;（b）实验设计图;（c,d）蓝光可特异性激活转输至体内的LiSmore-DC，促进其抗原提呈作用，有效的抑制了B16-OVA肿瘤的生长
LiSmore可以与抗PD-L1检查点免疫疗法协同应用，改变肿瘤微环境，使“冷”肿瘤变“热”，协同增效免疫治疗的效果（图3a-b）。除此之外，蓝光激活的LiSmore-DC具有杀伤远端肿瘤的效应（Abscopal effect），可有效抑制非光照侧的黑色素瘤生长（图4c）。
图4. （a-b）蓝光激活LiSmore-DC后，可有效的抑制LL/2-OVA肿瘤生长。PD-L1单抗及蓝光激活LiSmore-DC联合可进一步的抑制LL/2肿瘤生长。（c）蓝光激活的LiSmore-DC可有效抑制光照侧（近端）及非光照侧（远端）的肿瘤生长，而STING激动剂2’3’ cGAMP仅能抑制注射区肿瘤的生长，对远端肿瘤无明显抑制作用。
综上，光遗传学工具LiSmore的应用可实现蓝光作用下时空特异性地激活STING信号通路，与STING小分子激动剂相比，LiSmore的应用避免了系统性给药带来的STING通路过度激活、泛细胞激活带来的副作用。LiSmore DC细胞在蓝光照射后特异性激活，发挥抗原呈递及T细胞激活作用，在体内外模型中显示了显著的肿瘤抑制效果，实现了安全精准的细胞免疫疗法。
Dou Yaling博士和陈睿博士为论文共同一作。Yun Huang课题组（https://epigeneticshuanglab.org）和Yubin Zhou研究组（https://thezhoulaboratory.org）一直致力于表观遗传学、血液系统肿瘤发生、心脏发育、合成生物学、生物医学工程和光控遗传学的前沿研究。其团队在Nature及多个子刊系列杂志如Science Advances、Cell Chemical Biology、Cell Stem Cell、Advanced Science，以及 JACS、Angewandte Chemie、Chemical Science 等化学期刊发表多篇封面文章，并为 Physiological Reviews、Nature Reviews Bioengineering、Trends series 和 Current Opinion 系列杂志撰写领域内权威综述文章。课题组从事基础以及转化医学研究，已培养出独立PI若干名。课题组长期招聘博士研究生及博士后，欢迎志同道合的科研爱好者加盟或来函咨询。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-41164-2
参考文献：
1. Gulen MF, et al., Signalling strength determines proapoptotic functions of STING. Nat Commun, 2017.8(1): p.427.
2. Nguyen NT, et al., Nano-optogenetic engineering of CAR T cells for precision immunotherapy with enhanced safety. Nat Nanotechnol. 2021 Dec;16(12):1424-1434.
转自：“生物世界”微信公众号
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