《自然》：清华大学张永辉团队与湖北大学郭瑞庭团队揭示γδ T细胞免疫识别奥秘

北京时间2023年9月6日晚23时，《自然》杂志刊登了题为“Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells”的免疫学最新论文。

清华大学药学院教授张永辉团队与湖北大学生科院教授郭瑞庭团队报道了γδ T细胞的免疫识别机制，为免疫治疗和疫苗研发等带来了新的前景。  

T细胞如何识别“异我”，例如肿瘤细胞及病原体，一直是免疫学研究的核心问题。T细胞分为αβ T细胞和γδ T细胞。 αβ T细胞受体（TCR）依赖于目标细胞表面的MHC分子来识别多肽抗原，感知“异我”的存在。这一概念奠定了众多医疗技术的理论基础，包括疫苗接种、自身免疫疾病治疗及细胞治疗等。深入了解γδ T细胞的生物学机制将有望拓展医学技术的应用领域，摆脱αβ T细胞的传统框架。

自上个世纪80年代初被发现以来，γδ T细胞已陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。在早期研究中，科学家们发现肿瘤和病原体可以产生一类被称为“磷抗原”的脂质代谢产物，这些物质能够激活人体外周血中最大类的γδ T细胞，即Vγ9Vδ2 T细胞。然而令科学家困惑的是，这类γδ T细胞如何能够感知这些隐藏在靶细胞内部的磷抗原。直到2010年前后，科学界开始将注意力集中在跨膜乳糜蛋白3A1（butyrophilin 3A1，BTN3A1）在这一过程中的作用。

2013年，一项发表在《自然—免疫》（Nature Immunology）上的研究报道磷抗原通过与靶细胞BTN3A1胞外段的结合来启动γδ T细胞激活。尽管这一机制类似于传统的多肽抗原通过与MHC分子的胞外段结合来激活αβ T细胞的方式，但与磷抗原在靶细胞内部产生的情况不相符，引发了学界的质疑。2019年，张永辉领导的团队在《免疫》（Immunity）杂志上的文章通过深入的结构生物学研究明确指出，BTN3A1的胞内段才是磷抗原结合的位点，解决了长期存在的学术争议。

然而，γδ T细胞受体对肿瘤及病原体的感知异常灵敏，而磷抗原与BTN3A1的结合强度远不足于高效激活γδ T细胞。张永辉团队因此推测在这个过程中存在着BTN3A1的“免疫伙伴”。经历了长期的研究，团队最终鉴定出了另一位“伙伴”，那就是BTN2A1。然而，在深入研究进行之际，澳大利亚的科学家们率先在《科学》杂志上报道了类似的发现，并且明确了BTN2A1的胞外段直接与γδ T细胞受体结合。然而，这一发现并不能解释γδ T细胞对肿瘤及病原体的高效免疫监视。

图1. 磷抗原HMBPP作为分子胶促进BTN3A1和BTN2A1胞内域的紧密结合（磷抗原HMBPP结合BTN3A1和BTN2A1胞内域的复合体结构）（i）磷抗原HMBPP与BTN3A1和BTN2A1胞内域的相互作用网络；（ii-iv）BTN3A1和BTN2A1胞内域的相互作用网络。受访者供图

在该期《自然》上，张永辉团队通过多种技术详细地展示了磷抗原如何像“分子胶水”一样，促进了BTN3A1与BTN2A1在靶细胞内部的紧密结合（图1）。从另一角度，这两个蛋白共同参与了对磷抗原的捕获，这一发现完美地解释了γδ T细胞的“超强”免疫监视能力，即在两个蛋白的协同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能够被高效地“锁定”。值得关注的是，“分子胶水”这一自然现象的发现已经有30余年历史，该研究显示了在免疫进化过程中，这种机制成为一种实现高效免疫监视的策略。同时，郭瑞庭团队副教授杨云云也通过结构生物学手段，捕捉到羊驼中也存在类似的磷抗原-分子胶水机制。

那么一旦磷抗原促使靶细胞内部的BTN3A1与BTN2A1之间形成异源性结合后，信号是如何从内部传导至外部，以供γδ T细胞的TCR感知呢？为了深入解析这一分子机制，张永辉团队与薛定谔科学家合作，采用了一系列免疫学、结构生物学、分子动力学模拟和分子探针等实验手段。他们得出了结论，即靶细胞内部的BTN3A1与BTN2A1结合后，诱导了胞外的BTN3A1与BTN2A1表位暴露，从而有效地与γδ T细胞受体（TCR）结合，最终实现对γδ T细胞的激活（图2）。

图2. 磷抗原交联BTN3A1和BTN2A1胞内域后，诱导胞外域的表位暴露，从而有效地与TCR结合。受访者供图

γδ T细胞对磷抗原的识别为疫苗接种和自身免疫性疾病的治疗带来了新思路。值得关注的是，与目前围绕αβ T细胞的TCR-T细胞疗法充满挑战性相比，这项研究揭示了基于γδ T细胞的TCR-T细胞疗法的快速路径。即可以通过一种药物分子替代磷抗原，实现分子胶水的功能，使得γδ TCR能够高效地识别和攻击肿瘤细胞和感染细胞。这篇《自然》论文展示了他们的研究对于推动这一TCR-T细胞疗法的指导作用。

清华大学药学院袁琳洁博士为论文第一作者，马先强博士及湖北大学杨云云副教授为共同第一作者。张永辉教授为论文通讯作者，湖北大学郭瑞庭教授为共同通讯作者。这也是两个团队继2019年Immunity发文后，在该领域的再次合作。

研究得到了北京自然科学基金委、国家自然科学基金委、科技部、湖北洪山实验室等项目的支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06525-3

转自：“小柯生命”微信公众号

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