以下文章来源于北京生物结构前沿研究中心 ，作者谭佳鑫
上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
结构速递栏目以每周“结构”相关领域刊文为主题，梳理一周结构发文大事记，“结构速递”为您传递最新、最快、最权威的结构资讯。
2023.8.28~2023.9.03
CNS刊登文章
01
Nature
2023/8/30
1.“A pentameric TRPV3 channel with a dilated pore”
瞬时受体电位（Transient Receptor Potential，简称TRP）通道是一大型真核生物离子通道超家族，控制着多种生理功能，因此成为了有吸引力的药物靶点。已经确定了来自20多种不同TRP通道的210多个结构，所有这些结构都是四聚体。尽管有如此丰富的结构信息，关于TRPV通道的许多方面仍然了解甚少，包括孔道扩张现象，即长时间激活导致电导率增加、对大离子的渗透性增加和失去整流性。
来自美国康奈尔医学院的Simon Scheuring使用高速原子力显微镜（HS-AFM）在单分子水平上分析了嵌入膜中的TRPV3，并发现了一个五聚体状态。HS-AFM动态成像揭示了五聚体在与典型的四聚体通过膜扩散式原聚体交换处于动态平衡的瞬时性和可逆性。五聚体的比例在添加二苯硼酸酐（DPBA）后增加，这是一种已被证明能引起TRPV3孔道扩张的激动剂。基于这些发现，研究者设计了一个蛋白质生产和数据分析流水线，最终得到了TRPV3五聚体的冷冻电镜结构，显示与四聚体相比孔道扩大了。进入和退出五聚体状态的缓慢动力学，添加DPBA后五聚体形成的增加以及孔道扩大都表明五聚体代表了孔道扩张的结构对应物。因此，研究者展示了膜扩散式原聚体交换作为结构变化和构象变异的另一种机制。总的来说，本篇研究提供了非典型的五聚体TRP通道组装的结构证据，为TRP通道研究提供了新的方向。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06470-1
2023/8/30
2. “High-resolution landscape of an antibiotic binding site”
抗生素通常通过与细菌内的特定酶结合来杀死细菌。但是，这些细菌可以发展出对抗生素的抵抗力。
来自美国纽约大学格罗斯曼医学院的Evgeny Nudler和Aviram Rasouly课题组合作通过使用多重基因组工程来克服这一限制，生成并表征了涵盖大肠杆菌RNA聚合酶（RNAP）整个利福平（一种抗生素）结合位点的760个单残基突变体的集合，以便研究利福平与该酶的结合。通过基因组图谱化药物-酶相互作用，研究者确定了一个α螺旋，在这个区域的突变大大增强或破坏了利福平的结合。他们发现在这个区域的突变可以延长抗生素的结合时间，通过引发致命的DNA断裂将利福平从一种细菌抑制药物转变为细菌杀死药物。后者依赖于复制，表明利福平通过在启动子处引发有害的转录-复制冲突来杀死细菌。此外还发现了其他结合位点突变，大大增加了RNAP的速度。快速的RNAP会耗尽细胞内的核苷酸，改变了细胞对不同抗生素的敏感性，并提供了低温生长的优势。最后，通过映射自然界中rpoB序列的多样性，研究人员发现改变RNAP性质或赋予药物抗性的功能性利福平结合位点突变在自然界中频繁发生。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06495-6
02
Cell
2023/8/28
1. “Chromatin remodeling of histone H3 variants by DDM1 underlies epigenetic inheritance of DNA methylation”
核小体会阻断DNA甲基转移酶，除非它们被DNA甲基化1（DDM1LSH/HELLS）中的DECREASE重塑，这是一种类似Snf2的表观遗传主调节因子。DDM1在细胞周期中与H3.1和H3.3以及DNA甲基转移酶MET1Dnmt1共定位，但被H4K16乙酰化阻断。雄性个体中H3.3变体MGH3/HTR10对DDM1介导的重塑具有抗性，并在精子细胞作为placeholder核小体介导表观遗传。
来自美国霍华德休斯医学研究所的Robert A. Martienssen和Leemor Joshua-Tor课题组合作表明DDM1促进H3.1取代组蛋白突变体H3.3。在ddm1突变体中，DNA甲基化通过H3.3伴侣HIRA的缺失部分恢复，并且H3.1伴侣CAF-1必不可少。具有变异核小体DDM1的3.2 Å单颗粒冷冻电镜结构表明组装所需残基附近的组蛋白H3.3和未修饰的H4尾部结合。N端自抑制结构域抑制其活性，而解旋酶结构域中的二硫键具有支持活性。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00855-3
2023/8/30
2.“Structural basis for ion selectivity in potassium-selective channelrhodopsins”
KCR通道视紫红质(K+选择性光门控离子通道)作为潜在的抑制光遗传学工具受到关注，但更广泛地说，它们的K+选择性是如何实现的，这还是一个谜团。
来自东京大学的Hideaki E. Kato和来自斯坦福大学的Karl Deisseroth解析了2.5-2.7 Å HcKCR1和HcKCR2以及具有增强K+选择性的结构指导下的突变体的冷冻电镜结构。结构、电生理、计算、光谱和生化分析揭示了K+选择性的独特机制--与传统的典型K+通道不同，它们并没有形成对称的过滤器来实现选择性和脱水作用，相反，每个蛋白质单体中的三个细胞外前庭残基形成一个灵活的不对称选择性门，进而形成一个独特的脱水途径延伸到细胞内。结构比较揭示了视网膜结合口袋诱导视网膜旋转(考虑HcKCR1/HcKCR2光谱差异)，通过设计相应的KCR突变体，可以增加K+选择性(KALI-1/KALI-2)，为体外和体内光遗传抑制提供了关键优势。因此，离子通道K+选择性机制的发现也为下一代光遗传学提供了框架。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00863-2
Science
本周无
2023.8.28~2023.9.03
子刊刊登文章
01
Nature Structural & Molecular Biology
8.28
1.“Excited-state observation of active K-Ras reveals differential structural dynamics of wild-type versus oncogenic G12D and G12C mutants”
8.31
2. “Modulation of GluA2–γ5 synaptic complex desensitization, polyamine block and antiepileptic perampanel inhibition by auxiliary subunit cornichon-2”
8.31
3.“KsgA facilitates ribosomal small subunit maturation by proofreading a key structural lesion”
8.31
4.“Specific recognition and ubiquitination of translating ribosomes by mammalian CCR4–NOT”
8.31
5.“Structure of the preholoproteasome reveals late steps in proteasome core particle biogenesis”
02
Nature Communications
8.28
1.“Structural basis of HIV-1 Vif-mediated E3 ligase targeting of host APOBEC3H”
8.28
2.“Dynamically regulated two-site interaction of viral RNA to capture host translation initiation factor”
03
Science Advances
8.30
“Structures of wild-type and selected CMT1X mutant connexin 32 gap junction channels and hemichannels”
Cell Research
本周无
Molecular Cell
本周无
作者 | 谭佳鑫
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