近年来，光疗由于其空间精度高、非侵入性和副作用小等优点成为一种新的肿瘤治疗手段。光疗导致的主要细胞死亡方式是凋亡。然而，由于凋亡抵抗的存在，其治疗效果通常受到一定的限制。最近，免疫原性程序性细胞死亡方式：如焦亡和铁死亡，已被证明能够有效诱导急性炎性反应，产生强大的抗肿瘤免疫活性，大幅提升癌症免疫治疗的疗效。研究者开发了各种各样的含金属的焦亡和铁死亡诱导剂，如金属络合物、金属纳米团簇、氧化石墨烯金属复合物、金属有机框架材料（MOF）等。然而，这些焦亡和铁死亡诱导剂主要是基于一些化疗药物或者金属络合物，其耐药性、毒性等问题限制了它们的临床应用。开发不含金属的焦亡和铁死亡诱导剂，特别是双功能诱导剂，是一项有应用转化潜力但极具挑战性的任务。
纳米尺寸的共价有机框架材料（COFs）是一种新兴的晶态有机多孔材料，由于其优异的光吸收、高孔隙度、光稳定性和良好的生物相容性等优势，近年来被广泛用于癌症光疗领域。目前，COF介导的光疗主要通过诱导细胞凋亡来实现。传统的COF基光敏剂由于存在强烈的聚集诱导猝灭（ACQ）效应，导致其荧光微弱，且ROS产生能力有限，无法触发焦亡或铁死亡。近期，唐本忠院士、林荣业教授和武汉大学孙志军教授、邓鹤翔教授团队合作，发现乙烯基连接的AIE COF可以成功诱导焦亡（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 32, 17689-17699）。那么能否进一步研发出具有同时诱导焦亡和铁死亡的双功能AIE COF诱导剂呢？
有鉴于此，武汉大学孙志军教授/邓鹤翔教授和香港科技大学唐本忠教授/林荣业教授合作，通过在COF骨架中引入两种平面和扭曲构象的AIE分子，成功获得了一种能同时诱导焦亡和铁死亡的双功能诱导剂：COF-919。这种AIE COF相对于现有的COF光敏剂具有以下几个优点：1. 具有更好的近红外（NIR）光吸收、更低的能带能量和更长的寿命，有利于诱导焦亡。2. 其优异的ROS产生能力可进一步消耗还原性谷胱甘肽，使得谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达低，进而诱导GPX4依赖的铁死亡过程。3. COF-919的光热治疗（PTT）性能也可进一步增强焦亡和铁死亡过程。4. AIE COFs的高孔隙度不仅可以有效避免ACQ效应，还有助于ROS扩散过程。这些优势使COF-919可以作为一种高效的焦亡和铁死亡双功能诱导剂。
分子机制研究表明：COF-919介导的光疗可以促进GSDME依赖的焦亡和GPX4依赖的铁死亡。另一方面，COF-919介导的光疗能促进T细胞的浸润，降低髓源性抑制细胞（MDSCs）的比例。当与αPD-1联合应用时，在抑制肿瘤转移和复发方面表现出优异的协同效应，能有效消除原发肿瘤并抑制远端肿瘤的生长，并大幅延长小鼠生存期。这项工作不仅拓展了AIE COFs的生物医学应用，而且提供了一种新的焦亡和铁死亡双功能诱导剂设计思路，为增强癌症免疫治疗疗效提供了新的策略及研究基础。
图1. 聚集诱导发光共价有机框架（AIE COF）基焦亡和铁死亡双功能诱导剂的设计策略。
图2. AIE COF（COF-818和COF-919）的构建及结构表征。
图3. AIE COF（COF-818和COF-919）诱导焦亡的能力。
图4. AIE COF（COF-818和COF-919）诱导铁死亡的能力。
该研究成果近日以论文形式在线发表在Nature Communications 上，题目为“Integration of AIEgens into Covalent Organic Frameworks for Pyroptosis and Ferroptosis Primed Cancer Immunotherapy”。香港科技大学博士后张亮和武汉大学口腔医院博士研究生宋安为该论文共同第一作者，武汉大学孙志军、邓鹤翔、香港中文大学（深圳）唐本忠院士、林荣业教授为该论文共同通讯作者。
全文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-41121-z
通讯作者
孙志军，医学博士，美国国立卫生研究院博士后。武汉大学口腔医学院口腔颌面头颈肿瘤外科副主任，三级教授，一级主任医师，博士生导师。兼任中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合医学专业委员会副主任委员，中国抗癌协会青年理事会副理事长。在Nat Biomed Eng、Nat Commun（5）, Chem Soc Rev, Adv Mater（4）, Natl Sci Rev, Angew Chem Int Ed, J Am Chem Soc, Clin Cancer Res 等杂志发表第一或通讯作者论文170余篇，其中ESI高被引/热点论文7篇，最高影响因子60.6，他引4900余次，H指数39。主持国家自然科学基金8项，湖北省杰出青年基金1项及湖北省海外合作项目1项，参与国家重点研究计划2项。担任人卫版本科生教材《口腔医学》副主编、Oral Dis及VIEW Med杂志副主编，担任Nano TransMed 及中华口腔医学杂志编委。入选教育部新世纪优秀人才及湖北省医学青年拔尖人才，获得中国口腔颌面外科邱蔚六曙光奖。主要科研方向为口腔癌肿瘤免疫。临床擅长口腔颌面部肿瘤诊治、软硬组织缺损修复及I125粒子组织间近距离放疗。作为第一完成人获得湖北省自然科学二等奖1项。
唐本忠，香港中文大学（深圳）理工学院院长、校长学勤讲座教授。分别于2009年、2013年、2017年和2020年当选为中国科学院院士、英国皇家化学学会会士、亚太材料科学院院士和发展中国家科学院院士。作为AIE概念的提出者和研究的引领者，唐本忠院士发表学术论文2000多篇，总引用超过十六万次，h因子为178。自2014年以来，连续入选化学和材料双领域高被引用科学家。唐本忠教授先后获得多项荣誉及奖励，如国家自然科学一等奖（2017），何梁何利科学与技术进步奖（2017）、第27届夸瑞兹密国际科学奖（2014）、美国化学会高分子学术报告奖（2012）、国家自然科学二等奖（2007）、裘槎高级研究成就奖（2007）、中国化学会高分子基础研究王葆仁奖（2007）和爱思唯尔出版社冯新德聚合物奖（2007）等。现任德国Wiley出版社发行的Aggregate《聚集体》杂志主编以及20多家国际科学杂志顾问、编委或客座编辑等。
邓鹤翔，武汉大学化学与分子科学学院副院长。2007年在复旦大学取得学士学位，导师为赵东元院士。2011年在加州大学洛杉矶分校取得化学博士学位，导师为Omar Yaghi。2012年至2013年先后在加州大学洛杉矶分校、加州大学伯克利分校劳伦斯国家实验室从事博士后工作。2013年加入武汉大学化学与分子科学学院，任青年学科带头人。2020年获得国家杰出青年基金资助。主要研究方向为分子定制介孔晶体的设计与合成、选择性催化、气体吸附与分离和生物大分子的负载等，目前已在Nature，Science，Nature Chemistry 等国际一流期刊上发表论文50余篇。
林荣业，香港科技大学化学系研究副教授。分别于1996年、1998年和2003年在香港科技大学化学系获得学士、硕士和博士学位。主要研究方向包括具有线型和超支化结构的新型聚合物的设计与合成、新型炔烃聚合反应的开发，以及新型AIE材料的设计、合成和应用。自1998年至今，已开发了多种新合成方法并用其合成了超过200种不同的具有独特光学、介晶相学、手性光学、电子性质的线型聚乙炔和超支化亚芳烃类聚合物。撰写专著章节32章，发表论文640余篇，总引用次数58000余次，h因子高达129。全球化学科学家最新排名第169（中国排名第18），连续多年年被汤森路透社评为化学领域“高被引科学家”。
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